Возможные преимущества мелатонина в ослаблении COVID-19

В этой статье обобщены возможные преимущества мелатонина в ослаблении COVID-19 на основе его предполагаемого патогенеза. Недавняя вспышка COVID-19 стала пандемией с десятками тысяч инфицированных пациентов. Исходя из клинических особенностей, патологии, патогенеза острого респираторного расстройства, вызванного высоко гомогенные коронавирусы или другие патогенные микроорганизмы, данные свидетельствуют о том, что чрезмерное воспаление, окисление, и преувеличенный иммунный ответ очень вероятно способствует патологии COVID-19. Это приводит к цитокиновый шторм и последующее прогрессирование до острого повреждения легких (ALI) / острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS) и часто смерть. Мелатонин, хорошо известная противовоспалительная и антиоксидантная молекула, защищает против ALI / ARDS, вызванных вирусными и другими возбудителями. Мелатонин эффективен у пациентов интенсивной терапии, уменьшая проницаемость сосудов, беспокойство, использование седативных средств и улучшение качества сна, что также может быть полезным для улучшения клинических результатов у пациентов с COVID-19. Примечательно, что мелатонин имеет высокий профиль безопасности. Есть значительный данные, показывающие, что мелатонин ограничивает связанные с вирусом заболевания и, вероятно, также будет полезен при Covid-19 пациентов. Дополнительные эксперименты и клинические исследования необходимы для подтверждения этого предположения.

Коронавирусы (CoVs) — это РНК-вирусы, заражающие как человека, так и животных; эта инфекция поражает органы дыхания, желудочно-кишечный тракт и центральную нервную систему [1]. Тяжелый острый респираторный синдром коронавирус (SARS-CoV) и ближневосточный респираторный синдром коронавируса (MERS-CoV) являются заразными и смертельными, и вызвали тысячи смертей за последние два десятилетия. Недавняя вспышка была обнаружена в Ухане, Китай; это очень заразное заболевание распространилось по всему Китаю и другим странам [2]. Хотя противовирусная терапия, кортикостероидная терапия и механическая респираторная поддержка были применены, нет специфического лечения для COVID-19 [2].

Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) является биологически активной молекулой с целым рядом укрепляющих здоровье свойств; мелатонин успешно применяется для лечения нарушений сна, бреда, атеросклероза, дыхательных путей болезни и вирусные инфекции [3]. Предыдущие исследования документировали положительные эффекты мелатонина в облегчении острого респираторного стресса, вызванный вирусом, бактериями, радиацией и т. д. [4–6]. Здесь мы рассмотрим доказательства того, что мелатонин будет оказывать полезность адъюванта при лечении вызванной COVID-19 пневмонии, острой легкого травмы (ALI) и острый респираторный дистресс-синдром (ARDS).

Патогенез COVID-19 и обоснование использования мелатонина

Пациенты с COVID-19 (инфицированные SARS-CoV-2) сообщают о наличии лихорадки, сухого кашля, миалгии, усталости и диареи, и т.д. с симптомами, несколько различающимися с возрастом пациентов. В некоторых случаях серьезное прогрессирование заболевания приводит к ALI / ARDS, дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность, сепсис и внезапная остановка сердца в течение нескольких дней [2,7]. Патогенная экспертиза образцов легких от умеренных пациентов с COVID-19 (которые были ретроспективно COVID-19 во время операции по раку легкого) показал отек, белковый экссудат с глобулами, очаговая воспалительная клеточная инфильтрация и умеренное образование гиалиновых мембран [8]. Посмертно обследование пациента с COVID-19 с тяжелой формой ОРДС, образцы зараженных легких продемонстрировали двустороннее диффузное альвеолярное повреждение с отеком, десквамацией пневмоцитов и гиалиновой мембраной формирование [9].

мелатонин

Рис. 1. Патогенез COVID-19 и потенциальное адъювантное применение мелатонина.

Мы предположили, что легкие инфицированы SARS-CoV-2, и подавленный иммунный ответ,

повышенное воспаление и чрезмерный окислительный стресс не ослабевают, что приводит к активации цитокиновой бури. ALI / ARDS может последовать в сопровождении ряд осложнений, исходы которых варьируются в зависимости от тяжести заболевания. Мелатонин может играть роль вспомогательного лекарственного средства в регуляции иммунная система, воспаление и окислительный стресс, а также оказывают поддержку пациентам с ALI / ARDS и связанными с этим осложнениями. ALI: Острое повреждение легких; ARDS: Острый респираторный дистресс-синдром.

Хотя эти патологические сообщения были зарегистрированы только в небольшом ряде случаев находки напоминают патологические признаки обнаружен при SARS- и MERS-индуцированной пневмонии [10]. SARS-CoVs, MERSCoVs и SARS-CoV-2 классифицированы как члены семейства бета-коронавирусов [11]. Недавние опубликованные исследования показывают, что акции SARS-CoV-2

79,0% идентичности нуклеотидов с SARS-CoV и 51,8% идентичности с MERSCoV [12], что указывает на высокую генетическую гомологию среди SARS-CoV-2, MERS-CoV и SARS-CoV. У инфицированных SARS-CoV и MERS-CoV животных модели, отмеченные воспалительные и иммунные реакции могут активироваться «шторм цитокинов» и апоптоз эпителиальных клеток и эндотелия клетки; впоследствии утечка сосудов, аномальные Т-клетки и макрофаги. Реакция возникает и вызывает ALI / ARDS или даже смерть [13].

На основании генетической гомологии и патологических особенностей инфицированных

мы предсказали, что у пациентов с COVID-19. В крови пациентов с COVID-19 отмечалась выраженная увеличение интерлейкина 1β (IL-1β), интерферона γ (IFN-γ), интерферон-индуцируемого белок 10 (IP-10) и моноцитарный хемоаттрактантный белок 1

(MCP-1), а также IL-4 и IL-10 по сравнению с SARS пациентов. Это предполагает некоторое потенциальное отличие от SARS и MERS в патогенезе коронавируса [2]. Существует также потенциал подавления иммунная функция у пациентов с COVID-19 с гипоальбуминемией,

лимфопения, нейтропения и снижение процента CD8 + T ячейка [2,7]. Недавние сообщения предполагают, что у некоторых пациентов с COVID-19, хотя быть отрицательным для теста на вирусную нуклеиновую кислоту, все еще иногда присутствует с высоким уровнем воспаления. Клиническое исследование с использованием цертолизумаба pegol (блокатор TNF) наряду с другими антивирусными терапиями может иметь положительные эффекты у пациентов с COVID-19. В совокупности обнаружение указывает на то, что воспаление является основной особенностью COVID-19 пациентов. Таким образом, мы предполагаем, что чрезмерное воспаление, депрессия Иммунная система и активация цитокинового шторма существенно способствуют к патогенезу COVID-19.

На ранних стадиях коронавирусной инфекции, дендритных клеток и эпителиальные клетки активируются и экспрессируют провоспалительные кластеры цитокины и хемокины, включая IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, оба IFN-α / β, фактор некроза опухоли (TNF), мотив CeC хемокин 3 (CCL3), CCL5,

CCL2, IP-10 и т. Д. Они находятся под контролем иммунной системы.

Таким образом, перепроизводство этих цитокинов и хемокинов способствует развитию болезни [14–16]. IL-10, продуцируемый T-helper-2 (Th2), является противовирусным, с инфекцией

коронавирусов, приводящих к заметному снижению этого агента [17,18].

Интересно, что пациенты с COVID-19 иногда имеют значительно повышенный уровень ИЛ-10 [2]. Является ли это особенностью инфекции COVID-19 или результат лечения неизвестен. Усиление

воспалительного ответа будет способствовать клеточному апоптозу или некрозу пораженных клеток, который будет способствовать воспалению, с последующим увеличением проницаемости кровеносных сосудов и аберрантных накопление воспалительных моноцитов, макрофагов и нейтрофилов в альвеолах легких [19]. Этот замкнутый круг усилит ситуация как регуляция иммунного ответа теряется и цитокиновый шторм далее активируется, что приводит к тяжелым последствиям.

Эта предполагаемая патология «цитокиновый шторм», связанная с коронавирусами также поддерживается экспериментальными моделями SARS-CoV, одной из который показал, что тяжесть ALI сопровождалась повышенной экспрессией генов, связанных с воспалением, а не увеличение вирусных Титры. В другом случае происходит абляция рецептора IFN-α / β или истощение воспалительных моноцитов / макрофагов вызвало заметное увеличение выживаемости коронавирусов -хозяев без изменения вирусной нагрузки [19,20]. Обе ситуации предполагают потенциальный механизм усиления в CoV-индуцированной ALI / ARDS независимо от вирусной нагрузки. Если похожая патология также существует в COVID-19, ослабление цитокинового шторма, ориентируясь на несколько ключевых шагов в процессе, может привести к улучшенные результаты.

Мелатонин не обладает противовирусным действием, но обладает непрямым противовирусным действием [3] благодаря своим противовоспалительным, антиоксидантным и иммунным

особенности [21–24]. Есть ситуации, в которых мелатонин подавляет особенности вирусных инфекций. У мышей с центральной нервной системой зараженный вирусом (например, энцефалитом), использование мелатонина вызывало меньше виремия, снижение паралича и смертности, а также снижение вирусной нагрузки [25]. В предыдущие модели респираторно-синцитиального вируса, мелатонин вызвал подавление острого окислительного повреждения легких, провоспалительный цитокин высвобождение и рекрутирование воспалительных клеток. Эти выводы, наряду с недавно обобщенные Reiter et al. [3], поддержать обоснование использование мелатонина при вирусных заболеваниях. Кроме того, противовоспалительное действие мелатонина, антиоксидантные, иммуностимулирующие действия способствуют его потенциальному ослаблению инфекции COVID-19 (рис. 1).

Мелатонин и противовоспалительное

Мелатонин оказывает противовоспалительное действие различными путями. Сиртуин-1 (SIRT1) может опосредовать противовоспалительное действие мелатонин путем ингибирования группы высокой мобильности боксехромосомного белка 1 (HMGB1), и, таким образом, подавление поляризации макрофагов в сторону провоспалительного типа [26]. В вызванной сепсисом ALI,

Правильная регуляция SIRT1 ослабляет повреждение легких и воспаление, в что применение мелатонина может быть полезным [27]. Ядерной фактор каппа-B (NF-κB) тесно связан с провоспалительным и проокислительные ответы, являясь медиатором воспаления при ALI.

Противовоспалительное действие мелатонина включает подавление Активация NF-κB в ОРДС [28, 29]. Мелатонин по сообщениям подавляет Активация NF-κB в Т-клетках и ткани легких [30,31]. Стимуляция Фактор 2, связанный с NF-E2 (Nrf2), имеет решающее значение для защиты легких от травм.

В связанных исследованиях мелатонин индуцирует активацию Nrf2 с терапевтические эффекты при гепатопротекции, кардиопротекции и др. [32]. Вовлечен ли Nrf2 в CoV-индуцированную ALI, остается неизвестным, но тесное взаимодействие SIRT1, NF-κB и Nrf2 предполагает их участие

в CoV-индуцированной ALI / ARDS. Таким образом, данные поддерживают потенциальное противовоспалительное действие мелатонина. Воспаление обычно связаны с повышенной продукцией цитокинов и хемокины, в то время как мелатонин вызывает уменьшение провоспалительных цитокины. TNF-α, IL-1β, IL-6 и IL-8, а также повышение уровня противовоспалительного цитокина IL-10 [33,34]. Может быть, тем не менее, некоторые опасения по поводу потенциальных провоспалительных действий мелатонина при использовании в очень высоких дозах или при подавленном иммунном условия, в которых это может вызвать увеличение производства провоспалительных цитокины, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-12, TNF-α и IFN-γ [35].

Наоборот, в моделях инфекции ALI мелатонин обладает противовоспалительным действием.

и защитное действие [6].

Мелатонин и антиоксидант

Антиоксидантный эффект мелатонина взаимодействует с его противовоспалительным

действием, усиливающие антиоксидантные ферменты (например, супероксид дисмутаза), подавляющие проокислительные ферменты (например, азотные оксида синтазы), и он также может взаимодействовать непосредственно со свободными радикалами, функционирующий как поглотитель свободных радикалов [3,4]. Вирусные инфекции и их Репликация постоянно генерирует окисленные продукты. При ОРВИ Модель ALI, производство окисленного липопротеина низкой плотности активирует врожденный иммунный ответ при перепроизводстве альвеолярных макрофагов IL-6 посредством передачи сигналов Toll-подобного рецептора 4 (TLR4) / NF-kB, тем самым приводя к ALI [36]. TLR4 является рецептором врожденной иммунной системы,

и это также терапевтическая мишень для мелатонина. При ишемии мозга, модели гастрита и пародонтита, мелатонин документировал противовоспалительное действие через передачу сигналов TLR4 [37–39]. Антиоксидантный эффект мелатонина был также подтвержден при ALI, вызванном радиацией, сепсисом и ишемией-реперфузей [4,40,41]. У пациентов с ALI / ARDS,

особенно когда болезнь прогрессирует и у пациентов, которых лечат в отделениях интенсивной терапии (ОИТ), при тяжелом воспалении, гипоксемии и механическом вентиляция с высокими концентрациями кислорода неизбежно увеличивается выработка окислителей локально и систематически [42,43]. Соответственно, мы предполагаем, что чрезмерное окисление также, вероятно, участвует в COVID-19. Обширные исследования Gitto et al. [44,45], который использовал

мелатонин для лечения новорожденных с дыхательной недостаточностью, имеет задокументировано антиоксидантное и противовоспалительное действие мелатонина

в легких. Таким образом, вполне вероятно, что применение мелатонина было бы полезно в борьбе с воспалением и окислением в зараженные коронавирусом субъекты.

Влияние мелатонина на уровень цитокинов у человека

Хотя, очевидно, нет никаких сообщений, связанных с использованием мелатонина у пациентов с COVID-19, у субъектов с другими заболеваниями и повышенной уровень воспаления при применении мелатонина показал перспективность результаты, касающиеся снижения уровня циркулирующих цитокинов. В

рандомизированное контролируемое исследование, 8-недельное пероральное введение 6 мг / сут мелатонина вызывал значительное снижение сывороточных уровней IL-6, TNF-α и hs-Creactive

белок (hs-CRP) у пациентов с сахарным диабетом и периодонтитом [56]. В другом исследовании пациентов, страдающих тяжелым множественным склероз, перорально 25 мг / сут мелатонина в течение 6 месяцев также способствовал значительное снижение сывороточных концентраций TNF-α, IL-6, IL-1β и липопероксиды [57]. В острой фазе воспаления, в том числе во время хирургического стресса [58], реперфузии головного мозга [59] и коронарной артерии реперфузия [60], прием мелатонина 10 мг / сут, 6 мг / сут и 5 мг / сут мелатонин менее 5 дней вызывал снижение провоспалительного уровня цитокины. Недавний мета-анализ в общей сложности 22 рандомизированных контролируемые испытания предположили, что дополнительное использование мелатонина связано со значительным снижением уровня TNF-α и IL-6 [61].

Эти клинические данные свидетельствуют о том, что применение мелатонина в качестве добавки

может эффективно снижать уровни циркулирующих цитокинов, и потенциально может также снизить уровни провоспалительных цитокинов в COVID-19 пациентов.

Мелатонин и другие вспомогательные эффекты

Целостность сосудистого эндотелиального барьера имеет решающее значение в иммунорегуляция внутри альвеол. Сильное воспаление и иммунитет ответы вызывают апоптоз эпителиальных и эндотелиальных клеток, а также увеличение производства VEGF, который усугубляет отек и экстравазацию иммунных клеток из кровеносных сосудов. Экспериментальный

данные свидетельствуют о том, что мелатонин опосредует подавление VEGF в эндотелиальные клетки сосудов [62]. На основании клинических отчетов COVID-19, Пациенты с тяжелой формой ALI / ARDS могут также иметь повышенный риск сепсиса и остановка сердца [2]. Опубликованные отчеты показывают, что применение мелатонин может ослабить септический шок через путь NLRP3 [63]. В частности, мелатонин может оказывать профилактическое действие против вызванное сепсисом повреждение почек, септическая кардиомиопатия и повреждение печени

[64-66]. Также сообщалось, что мелатонин имел преимущества у пациентов при инфаркте миокарда, кардиомиопатии, гипертонической болезни сердца и легочная гипертензия, и, вероятно, функционирует через TLR4 / путь усиления активирующего фактора выживания [67]. Более того, мелатонин оказывает неврологическую защиту, уменьшая воспаление мозга

реакция, отек мозга и проницаемость гематоэнцефалического барьера в ряде экспериментальных условий [68]. В отделении интенсивной терапии, глубокий седативный эффект связан с увеличением долгосрочной смертности, а применение мелатонина уменьшает использование седативных средств и частоту боль, возбуждение, беспокойство [69,70]. Кроме того, недавний метаанализ показал, тот мелатонин улучшает качество сна у пациентов в отделении интенсивной терапии [71]. Таким образом, обоснование применения мелатонина у пациентов с хронической коррозийной недостаточностью не только фокусируется на ослаблении респираторных заболеваний, вызванных инфекцией, но и на общее улучшение и профилактику пациентов благополучие и возможные осложнения.

Мелатонин и безопасность

При рассмотрении использования мелатонина для лечения COVID-19, безопасность мелатонина имеет первостепенное значение для рассмотрения. Как проверено ранее краткосрочное использование мелатонина безопасно, даже в тех учитывая высокие дозы, и сообщаемые побочные эффекты ограничены случайными головокружение, головная боль, тошнота и сонливость; в общем мелатонин безопасность у людей очень высока [72]. В клинических испытаниях, дозы 3 мг, пероральный прием 6 мг и 10 мг мелатонина пациентами в отделениях интенсивной терапии показал удовлетворительная безопасность по сравнению с плацебо [70,73,74]. Кроме того, даже когда мелатонин давали людям в дозе 1 г / сут в течение месяца,

не было никаких неблагоприятных сообщений о лечении [75]. Наконец-то были после применения мелатонина при ALI / ARDS побочных эффектов не зарегистрировано исследования на животных [3,4,28]. Пока безопасность мелатонина была проверена во многих исследованиях на людях, его эффект при назначении пациентам с COVID-19 следует тщательно контролировать, несмотря на очень высокий профиль безопасности мелатонин.

Выводы

Возможные положительные эффекты мелатонина в качестве адъюванта при использовании в

COVID-19 в противовоспалительной, антиоксидантной, регуляции иммунного ответа был неоднократно продемонстрирован при расстройстве дыхания модели, вызванные инфекциями и связанными с ними осложнениями. Мелатонин имеет высокий профиль безопасности. Хотя прямое доказательство мелатонина Применение COVID-19 неясно, как его использование у экспериментальных животных модели и в исследованиях на людях постоянно документировали его эффективность и безопасность и его использование пациентами COVID-19, как и ожидалось, будет очень выгодно

References

[1] J. Cui, F. Li, Z.-L. Shi, Origin and evolution of pathogenic coronaviruses, Nat. Rev.

Microbiol. 17 (2019) 181–192, https://doi.org/10.1038/s41579-018-0118-9.

[2] C. Huang, Y. Wang, X. Li, L. Ren, J. Zhao, Y. Hu, L. Zhang, G. Fan, J. Xu, X. Gu,

Cheng, T. Yu, J. Xia, Y. Wei, W. Wu, X. Xie, W. Yin, H. Li, M. Liu, Y. Xiao, H. Gao,
Guo, J. Xie, G. Wang, R. Jiang, Z. Gao, Q. Jin, J. Wang, B. Cao, Clinical features of

patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China, Lancet (London,

England) 395 (2020) 497–506, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5.

[3] R.J. Reiter, Q. Ma, R. Sharma, Treatment of Ebola and other infectious diseases:

melatonin “goes viral”, Melatonin Res 3 (2020) 43–57, https://doi.org/10.32794/

mr11250047.

[4] X. Wu, H. Ji, Y. Wang, C. Gu, W. Gu, L. Hu, L. Zhu, Melatonin alleviates radiationinduced

lung injury via regulation of miR-30e/NLRP3 axis, Oxidative Med. Cell.

Longev. 2019 (2019) 4087298, https://doi.org/10.1155/2019/4087298.

[5] H.-K. Yip, Y.-C. Chang, C.G. Wallace, L.-T. Chang, T.-H. Tsai, Y.-L. Chen, H.-

Chang, S. Leu, Y.-Y. Zhen, C.-Y. Tsai, K.-H. Yeh, C.-K. Sun, C.-H. Yen, Melatonin

treatment improves adipose-derived mesenchymal stem cell therapy for acute lung

ischemia-reperfusion injury, J. Pineal Res. 54 (2013) 207–221, https://doi.org/10.

1111/jpi.12020.

[6] S.-H. Huang, X.-J. Cao, W. Liu, X.-Y. Shi, W. Wei, Inhibitory effect of melatonin on

lung oxidative stress induced by respiratory syncytial virus infection in mice, J.

Pineal Res. 48 (2010) 109–116, https://doi.org/10.1111/j.1600-079X.2009.

00733.x.

[7] N. Chen, M. Zhou, X. Dong, J. Qu, F. Gong, Y. Han, Y. Qiu, J. Wang, Y. Liu, Y. Wei,

Xia, T. Yu, X. Zhang, L. Zhang, Epidemiological and clinical characteristics of 99

cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study,

Lancet (London, England) 395 (2020) 507–513, https://doi.org/10.1016/S0140-

6736(20)30211-7.

[8] S. Tian, W. Hu, L. Niu, H. Liu, H. Xu, S. Xiao, Pulmonary Pathology of Early Phase

SARSCoV-2 Pneumonia, Preprints (Www.Preprints.Org), 2020, https://doi.org/10.

20944/preprints202002.0220.v1 [Epub ahead of print].

[9] Z. Xu, L. Shi, Y. Wang, J. Zhang, L. Huang, C. Zhang, S. Liu, P. Zhao, H. Liu, L. Zhu,

Tai, C. Bai, T. Gao, J. Song, P. Xia, J. Dong, J. Zhao, F.-S. Wang, Pathological

findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome, Lancet

Respir. Med. (2020), https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30076-X Epub

ahead of print.

[10] J. Liu, X. Zheng, Q. Tong, W. Li, B. Wang, K. Sutter, M. Trilling, M. Lu, U. Dittmer,

Yang, Overlapping and discrete aspects of the pathology and pathogenesis of the

emerging human pathogenic coronaviruses SARS-CoV, MERS-CoV, and 2019-nCoV,

Med. Virol. (2020), https://doi.org/10.1002/jmv.25709 Epub ahead of print.

[11] J. Chen, Pathogenicity and transmissibility of 2019-nCoV-A quick overview and

comparison with other emerging viruses, Microbes Infect. (2020), https://doi.org/

10.1016/j.micinf.2020.01.004.

[12] L.-L. Ren, Y.-M. Wang, Z.-Q. Wu, Z.-C. Xiang, L. Guo, T. Xu, Y.-Z. Jiang, Y. Xiong, Y.-

Li, X.-W. Li, H. Li, G.-H. Fan, X.-Y. Gu, Y. Xiao, H. Gao, J.-Y. Xu, F. Yang, X.-
Wang, C. Wu, L. Chen, Y.-W. Liu, B. Liu, J. Yang, X.-R. Wang, J. Dong, L. Li, C.-
Huang, J.-P. Zhao, Y. Hu, Z.-S. Cheng, L.-L. Liu, Z.-H. Qian, C. Qin, Q. Jin, B. Cao,

J.-W. Wang, Identification of a novel coronavirus causing severe pneumonia in

human: a descriptive study, Chin. Med. J. (2020), https://doi.org/10.1097/CM9.

0000000000000722 Epub ahead of print.

[13] R. Channappanavar, S. Perlman, Pathogenic human coronavirus infections: causes

and consequences of cytokine storm and immunopathology, Semin. Immunopathol.

39 (2017) 529–539, https://doi.org/10.1007/s00281-017-0629-x.

[14] C.Y. Cheung, L.L.M. Poon, I.H.Y. Ng, W. Luk, S.-F. Sia, M.H.S. Wu, K.-H. Chan, K.-

Yuen, S. Gordon, Y. Guan, J.S.M. Peiris, Cytokine responses in severe acute respiratory

syndrome coronavirus-infected macrophages in vitro: possible relevance

to pathogenesis, J. Virol. 79 (2005) 7819–7826, https://doi.org/10.1128/JVI.79.

12.7819-7826.2005.

[15] H.K.W. Law, C.Y. Cheung, H.Y. Ng, S.F. Sia, Y.O. Chan, W. Luk, J.M. Nicholls,

J.S.M. Peiris, Y.L. Lau, Chemokine up-regulation in SARS-coronavirus-infected,

monocyte-derived human dendritic cells, Blood 106 (2005) 2366–2374, https://

doi.org/10.1182/blood-2004-10-4166.

[16] H. Chu, J. Zhou, B.H.-Y. Wong, C.C. Li, J.F.-W. Chan, Z.-S. Cheng, D. Yang, D. Wang,

A.C.-Y. Lee, C.C. Li, M.-L. Yeung, J.-P. Cai, I.H.-Y. Chan, W.-K. Ho, K.K.-W. To, B.-

Zheng, Y. Yao, C. Qin, K.-Y. Yuen, Middle east respiratory syndrome coronavirus

efficiently infects human primary T lymphocytes and activates the extrinsic and

intrinsic apoptosis pathways, J. Infect. Dis. 213 (2016) 904–914, https://doi.org/

10.1093/infdis/jiv380.

[17] A.R. Fehr, R. Channappanavar, G. Jankevicius, C. Fett, J. Zhao, J. Athmer,

D.K. Meyerholz, I. Ahel, S. Perlman, The conserved coronavirus macrodomain

promotes virulence and suppresses the innate immune response during severe acute

respiratory syndrome coronavirus infection, MBio 7 (2016), https://doi.org/10.

1128/mBio.01721-16.

[18] J.-Y. Chien, P.-R. Hsueh, W.-C. Cheng, C.-J. Yu, P.-C. Yang, Temporal changes in

cytokine/chemokine profiles and pulmonary involvement in severe acute respiratory

syndrome, Respirology (Carlton, Vic.) 11 (2006) 715–722, https://doi.

org/10.1111/j.1440-1843.2006.00942.x.

[19] R. Channappanavar, A.R. Fehr, R. Vijay, M. Mack, J. Zhao, D.K. Meyerholz,

Perlman, Dysregulated type I interferon and inflammatory monocyte-macrophage

responses cause lethal pneumonia in SARS-CoV-infected mice, Cell Host

Microbe 19 (2016) 181–193, https://doi.org/10.1016/j.chom.2016.01.007.

[20] S.L. Smits, A. de Lang, J.M.A. van den Brand, L.M. Leijten, W.F. van IJcken,

M.J.C. Eijkemans, G. van Amerongen, T. Kuiken, A.C. Andeweg,

A.D.M.E. Osterhaus, B.L. Haagmans, Exacerbated innate host response to SARS-CoV

in aged non-human primates, PLoS Pathog. 6 (2010) e1000756–e1000756, ,

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1000756.

[21] A. Junaid, H. Tang, A. van Reeuwijk, Y. Abouleila, P. Wuelfroth, V. van Duinen,

Stam, A.J. van Zonneveld, T. Hankemeier, A. Mashaghi, Ebola hemorrhagic

shock syndrome-on-a-chip, IScience 23 (2020) 100765, , https://doi.org/10.1016/j.

isci.2019.100765.

[22] J.A. Boga, A. Coto-Montes, S.A. Rosales-Corral, D.-X. Tan, R.J. Reiter, Beneficial

actions of melatonin in the management of viral infections: a new use for this

“molecular handyman”? Rev. Med. Virol. 22 (2012) 323–338, https://doi.org/10.

1002/rmv.1714.

[23] G. Anderson, M. Maes, R.P. Markus, M. Rodriguez, Ebola virus: melatonin as a

readily available treatment option, J. Med. Virol. 87 (2015) 537–543, https://doi.

org/10.1002/jmv.24130.

[24] R.J. Reiter, Q. Ma, R. Sharma, Melatonin in mitochondria: mitigating clear and

present dangers, Physiology (Bethesda) 35 (2020) 86–95, https://doi.org/10.1152/

physiol.00034.2019.

[25] D. Ben-Nathan, G.J. Maestroni, S. Lustig, A. Conti, Protective effects of melatonin in

mice infected with encephalitis viruses, Arch. Virol. 140 (1995) 223–230, https://

doi.org/10.1007/bf01309858.

[26] R. Hardeland, Melatonin and inflammation-story of a double-edged blade, J. Pineal

Res. 65 (2018) e12525, https://doi.org/10.1111/jpi.12525.

[27] Q.-L. Wang, L. Yang, Y. Peng, M. Gao, M.-S. Yang, W. Xing, X.-Z. Xiao, Ginsenoside

Rg1 regulates SIRT1 to ameliorate sepsis-induced lung inflammation and injury via

inhibiting endoplasmic reticulum stress and inflammation, Mediat. Inflamm. 2019

(2019) 6453296, https://doi.org/10.1155/2019/6453296.

[28] C.-K. Sun, F.-Y. Lee, Y.-H. Kao, H.-J. Chiang, P.-H. Sung, T.-H. Tsai, Y.-C. Lin, S. Leu,

Y.-C. Wu, H.-I. Lu, Y.-L. Chen, S.-Y. Chung, H.-L. Su, H.-K. Yip, Systemic combined

melatonin-mitochondria treatment improves acute respiratory distress syndrome in

the rat, J. Pineal Res. 58 (2015) 137–150, https://doi.org/10.1111/jpi.12199.

[29] Y. Ling, Z.-Z. Li, J.-F. Zhang, X.-W. Zheng, Z.-Q. Lei, R.-Y. Chen, J.-H. Feng,

MicroRNA-494 inhibition alleviates acute lung injury through Nrf2 signaling

pathway via NQO1 in sepsis-associated acute respiratory distress syndrome, Life

Sci. 210 (2018) 1–8, https://doi.org/10.1016/j.lfs.2018.08.037.

[30] A.M. da C. Pedrosa, R. Weinlich, G.P. Mognol, B.K. Robbs, J.P. de B. Viola,

Campa, G.P. Amarante-Mendes, Melatonin protects CD4+ T cells from activation-

induced cell death by blocking NFAT-mediated CD95 ligand upregulation, J.

Immunol (Baltimore, Md.: 1950) 184 (2010) 3487–3494, https://doi.org/10.4049/

jimmunol.0902961.

[31] Y. Shang, S.-P. Xu, Y. Wu, Y.-X. Jiang, Z.-Y. Wu, S.-Y. Yuan, S.-L. Yao, Melatonin

reduces acute lung injury in endotoxemic rats, Chin. Med. J. 122 (2009)

1388–1393.

[32] Z. Ahmadi, M. Ashrafizadeh, Melatonin as a potential modulator of Nrf2, Fund.

Clin. Pharmacol. 34 (2020) 11–19, https://doi.org/10.1111/fcp.12498.

[33] S. Habtemariam, M. Daglia, A. Sureda, Z. Selamoglu, M.F. Gulhan, S.M. Nabavi,

Melatonin and respiratory diseases: a review, Curr. Top. Med. Chem. 17 (2017)

467–488, https://doi.org/10.2174/1568026616666160824120338.

[34] R. Hardeland, Aging, melatonin, and the pro- and anti-inflammatory networks, Int.

Mol. Sci. 20 (2019), https://doi.org/10.3390/ijms20051223.

[35] L. Carrascal, P. Nunez-Abades, A. Ayala, M. Cano, Role of melatonin in the inflammatory

process and its therapeutic potential, Curr. Pharm. Design. 24 (2018)

1563–1588, https://doi.org/10.2174/1381612824666180426112832.

[36] Y. Imai, K. Kuba, G.G. Neely, R. Yaghubian-Malhami, T. Perkmann, G. van Loo,

Ermolaeva, R. Veldhuizen, Y.H.C. Leung, H. Wang, H. Liu, Y. Sun, M. Pasparakis,
Kopf, C. Mech, S. Bavari, J.S.M. Peiris, A.S. Slutsky, S. Akira, M. Hultqvist,
Holmdahl, J. Nicholls, C. Jiang, C.J. Binder, J.M. Penninger, Identification of

oxidative stress and Toll-like receptor 4 signaling as a key pathway of acute lung

injury, Cell 133 (2008) 235–249, https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.02.043.

[37] Y. Zhao, H. Wang, W. Chen, L. Chen, D. Liu, X. Wang, X. Wang, Melatonin attenuates

white matter damage after focal brain ischemia in rats by regulating the

TLR4/NF-kappaB pathway, Brain Res. Bull. 150 (2019) 168–178, https://doi.org/

10.1016/j.brainresbull.2019.05.019.

[38] J. Luo, J. Song, H. Zhang, F. Zhang, H. Liu, L. Li, Z. Zhang, L. Chen, M. Zhang,

Lin, M. Lin, R. Zhou, Melatonin mediated Foxp3-downregulation decreases cytokines

production via the TLR2 and TLR4 pathways in H. pylori infected mice, Int.

Immunopharmacol. 64 (2018) 116–122, https://doi.org/10.1016/j.intimp.2018.

08.034. [39] T.-Y. Renn, Y.-K. Huang, S.-W. Feng, H.-W. Wang, W.-F. Lee, C.-T. Lin, T. Burnouf,

L.-Y. Chen, P.-F. Kao, H.-M. Chang, Prophylactic supplement with melatonin successfully

suppresses the pathogenesis of periodontitis through normalizing RANKL/

OPG ratio and depressing the TLR4/MyD88 signaling pathway, J. Pineal Res. 64

(2018), https://doi.org/10.1111/jpi.12464.

[40] H.-H. Chen, C.-L. Chang, K.-C. Lin, P.-H. Sung, H.-T. Chai, Y.-Y. Zhen, Y.-C. Chen,

Y.-C. Wu, S. Leu, T.-H. Tsai, C.-H. Chen, H.-W. Chang, H.-K. Yip, Melatonin augments

apoptotic adipose-derived mesenchymal stem cell treatment against sepsisinduced

acute lung injury, Am. J. Transl. Res. 6 (2014) 439–458.

[41] M.-L. Wang, C.-H. Wei, W.-D. Wang, J.-S. Wang, J. Zhang, J.-J. Wang, Melatonin

attenuates lung ischaemia-reperfusion injury via inhibition of oxidative stress and

inflammation, Interact. Cardiov. Th. 26 (2018) 761–767, https://doi.org/10.1093/

icvts/ivx440.

[42] D.Y. Tamura, E.E. Moore, D.A. Partrick, J.L. Johnson, P.J. Offner, C.C. Silliman,

Acute hypoxemia in humans enhances the neutrophil inflammatory response, Shock

(Augusta, Ga.) 17 (2002) 269–273, https://doi.org/10.1097/00024382-

200204000-00005.

[43] J.V. Sarma, P.A. Ward, Oxidants and redox signaling in acute lung injury, Compr.

Physiol. 1 (2011) 1365–1381, https://doi.org/10.1002/cphy.c100068.

[44] E. Gitto, R.J. Reiter, G. Sabatino, G. Buonocore, C. Romeo, P. Gitto, C. Buggé,

Trimarchi, I. Barberi, Correlation among cytokines, bronchopulmonary dysplasia

and modality of ventilation in preterm newborns: improvement with melatonin

treatment, J. Pineal Res. 39 (2005) 287–293, https://doi.org/10.1111/j.1600-

079X.2005.00251.x.

[45] E. Gitto, R.J. Reiter, S.P. Cordaro, R.M. La, P. Chiurazzi, G. Trimarchi, P. Gitto,

M.P. Calabrò, I. Barberi, Oxidative and inflammatory parameters in respiratory

distress syndrome of preterm newborns: beneficial effects of melatonin, Am. J.

Perinatol. 21 (2004) 209–216, https://doi.org/10.1055/s-2004-828610.

[46] M.C. Rogers, J.V. Williams, Quis Custodiet Ipsos Custodes? Regulation of cellmediated

immune responses following viral lung infections, Annu. Rev. Virol. 5

(2018) 363–383, https://doi.org/10.1146/annurev-virology-092917-043515.

[47] C.-Y. Yang, C.-S. Chen, G.-T. Yiang, Y.-L. Cheng, S.-B. Yong, M.-Y. Wu, C.-J. Li, New

insights into the immune molecular regulation of the pathogenesis of acute respiratory

distress syndrome, Int. J. Mol. Sci. 19 (2018), https://doi.org/10.3390/

ijms19020588.

[48] Y. Liu, Y. Yang, C. Zhang, F. Huang, F. Wang, J. Yuan, Z. Wang, J. Li, J. Li, C. Feng,

Zhang, L. Wang, L. Peng, L. Chen, Y. Qin, D. Zhao, S. Tan, L. Yin, J. Xu, C. Zhou,
Jiang, L. Liu, Clinical and biochemical indexes from 2019-nCoV infected patients

linked to viral loads and lung injury, Sci. China Life Sci. (2020), https://doi.org/10.

1007/s11427-020-1643-8.

[49] S.C. Miller, S.R. Pandi-Perumal, A.I. Esquifino, D.P. Cardinali, G.J.M. Maestroni,

The role of melatonin in immuno-enhancement: potential application in cancer, Int.

Exp. Pathol. 87 (2006) 81–87, https://doi.org/10.1111/j.0959-9673.2006.

00474.x.

[50] C. Kaur, E.A. Ling, Effects of melatonin on macrophages/microglia in postnatal rat

brain, J. Pineal Res. 26 (1999) 158–168, https://doi.org/10.1111/j.1600-079x.

1999.tb00578.x.

[51] M.D. Tate, J.D.H. Ong, J.K. Dowling, J.L. McAuley, A.B. Robertson, E. Latz,

G.R. Drummond, M.A. Cooper, P.J. Hertzog, A. Mansell, Reassessing the role of the

NLRP3 inflammasome during pathogenic influenza a virus infection via temporal

inhibition, Sci. Rep. 6 (2016) 27912, https://doi.org/10.1038/srep27912.

[52] C. Shen, Z. Zhang, T. Xie, J. Ji, J. Xu, L. Lin, J. Yan, A. Kang, Q. Dai, Y. Dong,

Shan, S. Wang, X. Zhao, Rhein suppresses lung inflammatory injury induced by

human respiratory syncytial virus through inhibiting NLRP3 inflammasome activation

via NF-kappaB pathway in mice, Front. Pharmacol. 10 (2019) 1600, https://

doi.org/10.3389/fphar.2019.01600.

R. [53] S.H.J. Mei, S.D. McCarter, Y. Deng, C.H. Parker, W.C. Liles, D.J. Stewart, Prevention

of LPS-induced acute lung injury in mice by mesenchymal stem cells overexpressing

angiopoietin 1, PLoS Med. 4 (2007) e269, https://doi.org/10.1371/journal.pmed.

0040269.

[54] H.-M. Wu, Q.-M. Xie, C.-C. Zhao, J. Xu, X.-Y. Fan, G.-H. Fei, Melatonin biosynthesis

restored by CpG oligodeoxynucleotides attenuates allergic airway inflammation via

regulating NLRP3 inflammasome, Life Sci. 239 (2019) 117067, https://doi.org/10.

1016/j.lfs.2019.117067.

[55] Y. Zhang, X.X. Li, J.J. Grailer, N. Wang, M. Wang, J. Yao, R. Zhong, G.F. Gao,

P.A. Ward, D.-X. Tan, X.X. Li, Melatonin alleviates acute lung injury through inhibiting

the NLRP3 inflammasome, J. Pineal Res. 60 (2016) 405–414, https://doi.

org/10.1111/jpi.12322.

[56] H. Bazyar, H. Gholinezhad, L. Moradi, P. Salehi, F. Abadi, M. Ravanbakhsh, A. Zare

Javid, The effects of melatonin supplementation in adjunct with non-surgical periodontal

therapy on periodontal status, serum melatonin and inflammatory markers

in type 2 diabetes mellitus patients with chronic periodontitis: a double-blind,

placebo-controlled trial, Inflammopharmacology 27 (2019) 67–76, https://doi.org/

10.1007/s10787-018-0539-0.

[57] A.L. Sanchez-Lopez, G.G. Ortiz, F.P. Pacheco-Moises, M.A. Mireles-Ramirez,

O.K. Bitzer-Quintero, D.L.C. Delgado-Lara, L.J. Ramirez-Jirano, I.E. Velazquez-

Brizuela, Efficacy of melatonin on serum pro-inflammatory cytokines and oxidative

stress markers in relapsing remitting multiple sclerosis, Arch. Med. Res. 49 (2018)

391–398, https://doi.org/10.1016/j.arcmed.2018.12.004.

[58] B. Kucukakin, J. Lykkesfeldt, H.J. Nielsen, R.J. Reiter, J. Rosenberg, I. Gogenur,

Utility of melatonin to treat surgical stress after major vascular surgery–a safety

study, J. Pineal Res. 44 (2008) 426–431, https://doi.org/10.1111/j.1600-079X.

2007.00545.x.

[59] Z. Zhao, C. Lu, T. Li, W. Wang, W. Ye, R. Zeng, L. Ni, Z. Lai, X. Wang, C. Liu, The

protective effect of melatonin on brain ischemia and reperfusion in rats and humans:

in vivo assessment and a randomized controlled trial, J. Pineal Res. 65 (2018)

e12521, https://doi.org/10.1111/jpi.12521.

[60] E. Shafiei, M. Bahtoei, P. Raj, A. Ostovar, D. Iranpour, S. Akbarzadeh, H. Shahryari,

Anvaripour, R. Tahmasebi, T. Netticadan, A. Movahed, Effects of N-acetyl cysteine

and melatonin on early reperfusion injury in patients undergoing coronary

artery bypass grafting: a randomized, open-labeled, placebo-controlled trial,

Medicine. 97 (2018) e11383, https://doi.org/10.1097/MD.0000000000011383.

[61] M. Zarezadeh, M. Khorshidi, M. Emami, P. Janmohammadi, H. Kord-Varkaneh,

S.M. Mousavi, S.H. Mohammed, A. Saedisomeolia, S. Alizadeh, Melatonin supplementation

and pro-inflammatory mediators: a systematic review and meta-analysis

of clinical trials, Eur. J. Nutr. (2019), https://doi.org/10.1007/s00394-019-02123-

0 [Epub ahead of print].

[62] J. Cheng, H.-L. Yang, C.-J. Gu, Y.-K. Liu, J. Shao, R. Zhu, Y.-Y. He, X.-Y. Zhu, M.-

Li, Melatonin restricts the viability and angiogenesis of vascular endothelial cells

by suppressing HIF-1alpha/ROS/VEGF, Int. J. Mol. Med. 43 (2019) 945–955,

https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.4021.

[63] H. Volt, J.A. Garcia, C. Doerrier, M.E. Diaz-Casado, A. Guerra-Librero, L.C. Lopez,

Escames, J.A. Tresguerres, D. Acuna-Castroviejo, Same molecule but different

expression: aging and sepsis trigger NLRP3 inflammasome activation, a target of

melatonin, J. Pineal Res. 60 (2016) 193–205, https://doi.org/10.1111/jpi.12303.

[64] W. Dai, H. Huang, L. Si, S. Hu, L. Zhou, L. Xu, Y. Deng, Melatonin prevents sepsisinduced

renal injury via the PINK1/Parkin1 signaling pathway, Int. J. Mol. Med. 44

(2019) 1197–1204, https://doi.org/10.3892/ijmm.2019.4306.

[65] J. Zhang, L. Wang, W. Xie, S. Hu, H. Zhou, P. Zhu, H. Zhu, Melatonin attenuates ER

stress and mitochondrial damage in septic cardiomyopathy: a new mechanism involving

BAP31 upregulation and MAPK-ERK pathway, J. Cell. Physiol. 235 (2020)

2847–2856, https://doi.org/10.1002/jcp.29190.

[66] J. Chen, H. Xia, L. Zhang, H. Zhang, D. Wang, X. Tao, Protective effects of melatonin

on sepsis-induced liver injury and dysregulation of gluconeogenesis in rats through

activating SIRT1/STAT3 pathway, Biomed. Pharmacother. 117 (2019) 109150,

https://doi.org/10.1016/j.biopha.2019.109150.

[67] F. Nduhirabandi, K. Lamont, Z. Albertyn, L.H. Opie, S. Lecour, Role of toll-like

receptor 4 in melatonin-induced cardioprotection, J. Pineal Res. 60 (2016) 39–47,

https://doi.org/10.1111/jpi.12286.

[68] S. Tordjman, S. Chokron, R. Delorme, A. Charrier, E. Bellissant, N. Jaafari,

Fougerou, Melatonin: pharmacology, functions and therapeutic benefits, Curr.

Neuropharmacol. 15 (2017) 434–443, https://doi.org/10.2174/

1570159X14666161228122115.

[69] K. Lewandowska, M.A. Malkiewicz, M. Sieminski, W.J. Cubala, P.J. Winklewski,

W.A. Medrzycka-Dabrowska, The role of melatonin and melatonin receptor agonist

in the prevention of sleep disturbances and delirium in intensive care unit — a

clinical review, Sleep Med. 69 (2020) 127–134, https://doi.org/10.1016/j.sleep.

2020.01.019.

[70] G. Mistraletti, M. Umbrello, G. Sabbatini, S. Miori, M. Taverna, B. Cerri,

E.S. Mantovani, P. Formenti, P. Spanu, A. D’Agostino, S. Salini, A. Morabito,

Fraschini, R.J. Reiter, G. Iapichino, Melatonin reduces the need for sedation in

ICU patients: a randomized controlled trial, Minerva Anestesiol. 81 (2015)

1298–1310.

[71] S.R. Lewis, M.W. Pritchard, O.J. Schofield-Robinson, P. Alderson, A.F. Smith,

Melatonin for the promotion of sleep in adults in the intensive care unit, The

Cochrane Database of Syst. Rev. 5 (2018) CD012455, https://doi.org/10.1002/

14651858.CD012455.pub2.

[72] L.P.H. Andersen, I. Gogenur, J. Rosenberg, R.J. Reiter, The safety of melatonin in

humans, Clin. Drug Investig. 36 (2016) 169–175, https://doi.org/10.1007/s40261-

015-0368-5.

[73] R.S. Bourne, G.H. Mills, C. Minelli, Melatonin therapy to improve nocturnal sleep in

critically ill patients: encouraging results from a small randomised controlled trial,

Crit. Care (London, England). 12 (2008) R52, https://doi.org/10.1186/cc6871.

[74] G. Mistraletti, G. Sabbatini, M. Taverna, M.A. Figini, M. Umbrello, P. Magni,

Ruscica, E. Dozio, R. Esposti, G. DeMartini, F. Fraschini, R. Rezzani, R.J. Reiter,
Iapichino, Pharmacokinetics of orally administered melatonin in critically ill

patients, J. Pineal Res. 48 (2010) 142–147, https://doi.org/10.1111/j.1600-079X.

2009.00737.x.

[75] J.J. Nordlund, A.B. Lerner, The effects of oral melatonin on skin color and on the

release of pituitary hormones, J. Clin. Endocrinol. Metab. 45 (1977) 768–774,

https://doi.org/10.1210/jcem-45-4-768.

Zhang, et al. Life Sciences 250 (2020) 117583