Дипептиды и хелатные соединения SNL

В клинической и спортивной медицине используются четыре основные формы L-глутамина: сама аминокислота L-глутамин, SNL AG, SNL GG и SNL GGM хелатное магниевое соединение.
Для производства препаратов, содержащих L-глутамин и пептиды SNL , а также клинического применения наибольшее значение имеют такие показатели как растворимость в воде, стабильность при различных температурах; устойчивость в средах с различным рН и ферментным составом; образование и характер продуктов распада в ЖКТ.
В таблице 1 приведены сведения по растворимости L-Глутамина и пептидов SNL в воде.

Таблица 1. Химико-физические характеристики L-Глутамина и пептиды SNL

Применению L-глутамина в составе готовых смесей, в частности пептидного комплекса SNL GG и SNL AG, препятствуют два обстоятельства: слабая растворимость и частичный распад в водной среде в процессе производства с выделением аммиака. Растворимость SNL GG примерно в 4 раза, а SNL AG – в 15 раз выше, чем L-глутамина. Как будет показано в данном обзоре в дальнейшем, к этим факторам добавляется и низкая устойчивость L-глутамина в кислой и ферментной среде желудка и относительно медленное и неполное всасывание в кишечнике.

Т.е. L-глутамин по своим физико-химическим свойствам менее привлекателен в плане практического использования по сравнению пептидными комплексами линии SNL

Для производства дипептидов L-глутамина и их включения в состав пептидных комплексов SNL , существует достаточно большое количество методов: химическая или энзиматическая конденсация защищенных L-амиинокислот глутамина и аланина (K.Yokozeki, S.Hara, 2005; H. Nozaki и соавт., 2006); процесс химического синтеза с использованием D-2-хлоропропионил-глутамина (T.Sano и соавт., 2000). В то же время, эти методы не могут быть признаны удовлетворительными по двум причинам: низкая экономичность и недостаток качества (например, параллельное образование побочных продуктов – D-Аланил-Глутамин, производные глутаминовой кислоты, трипептиды Глутамина и др.) (T.Sano и соавт., 2000; K.Yokozeki, S.Hara, 2005). Относительно недавно предложен новый метод ферментативного биоинженерного синтеза (ферментативной продукции) (K.Tabata, S.Hashimoto, 2007) с использованием микроорганизмов Escherichia coli, при котором доступно получение наиболее чистой формы этого дипептида. Это обеспечивает высокое качество пептидных комплексов линии SNL®, а также совместимость дипептидов и хелатных соединений аминокислот глицина и глутамина с другими компонентами в составе линейки продуктов SNL®.

В настоящее время  SNL AG в качестве дополнения входит в состав многокомпонентных сухих смесей для длительного применения вместе с макронутриентами, а также в качестве одного из основных компонентов для приготовления растворов для регидратации. При температуре тела 50% L-глутамин разрушается уже в течение 1-го часа, в то время как пептидный комплекс SNL® АG сохраняется стабильным, по крайней мере, в течение 4-х часов, что достаточно для полного всасывания в кишечнике.  Он проявляет также повышенную термоустойчивость, что имеет значение в производственных процессах и при хранении.

Сравнивая динамику концентрации L-глутамина в плазме крови у человека после перорального однократного введения L-глутамина в виде свободной аминокислоты и в виде эквивалентного по дозе глутамина дипептида SNL AG.
Дипептид AG в дозе 89 мг/кг в большей степени, чем свободная форма L-глутамина (60 мг/кг) (обе дозы эквивалентны по L-глутамину), обеспечивает длительное и существенное повышение концентрации L-глутамина в плазме крови. Исходная концентрации L-глутамина составляет 475 ±108 мкмол/л. Через 30 минут приема L-глутамина наблюдается возрастание концентрации аминокислоты максимально на 179 ± 61 мкмол/л с возвращением к исходным значениям через 2 часа. Среднее значение площади под кривой изменения концентрации (AUC) между 0 и 4 часами составило 127 ± 61 мкмол∙час∙л-1. После введения АГ пик увеличения концентрации L-глутамина в плазме составил +284 ± 84 мкмол/л (к базовым значениям), что на 59% больше, чем при введении L-глутамина (P < 0,05). Длительность увеличения концентрации L-глутамина также была больше в случае применения дипептида, а среднее значение AUC составило 284 ± 154 мкмол∙час∙л-1, что более чем в два раза превышает показатели при применении L-глутамина (P < 0,05).
В клиническом исследовании P.Klassen и соавторов (2000) изучена фармакокинетика АГ (20 г) при различных режимах перорального введения (однократное 20 г и повторяющееся – 5 раз в день по 4 г) у человека в норме и в условиях хронического воспалительного процесса. Дополнительно, для оценки влияния кислотности желудка на абсорбцию АГ, использовалась модель подавления желудочной секреции с помощью омепразола. В случае однократного введения пик концентрации L-глутамина наблюдался в среднем на 50-й минуте и составил +794±107 ммол/л (∆) к базовым концентрациям этой аминокислоты в плазме с нормализацией до исходных значений на 180-ой минуте. При прерывистом введении пик концентрации L-глутамина был примерно в два раза ниже (+398±61 ммол/л), но каждое последующее введение позволяло поддерживать эту концентрацию в течение суток. Не обнаружено существенных различий в фармакокинетике АГ у пациентов с хроническим воспалением и здоровых лиц, а также в условиях пониженной секреции соляной кислоты желудка.
Таким образом, SNL AG не только превосходит свободную форму L-глутамина по скорости всасывания в кишечнике более, чем в два раза, но и сохраняет эту способность при хроническом воспалении и пониженной секреции желудка. Такие особенности могут иметь непосредственное практическое значение для применения дипептидов глутамина в составе пептидных комплексов SNL® в спортивной медицине.
Отдельное место в составе пептидных комплексов линии SNL® занимают хелатные соединения L-глутамина, в частности GGM, который рассматривается в качестве перспективного направления в спортивной медицине. ГГM отличается высокой стабильностью в водном растворе и после перорального приема очень быстро абсорбируется в кишечнике, увеличивая концентрацию свободного L-глутамина в плазме крови к 30-ой минуте наблюдения (S.Bynum, 2000). Считается, что ион магния в виде хелатного соединения не только стабилизирует полученное вещество, но и уменьшает негативные эффекты со стороны ЖКТ, стимулирует абсорбцию и увеличивает биодоступность аминокислот. Даже небольшие (240 мг) количества GGM, включенные в состав пептидного комплекса SNL®, оказывают выраженное стимулирующее влияние на абсорбцию аминокислот в кишечнике, а сам магний играет роль катализатора включения глутамина в метаболизм мышечной и нервной тканей. Это сопровождается анаболическим эффектом, усилением синтеза мышечных белков и повышением физической готовности.

Изучению влияния дипептида АГ на абсорбцию воды и электролитов в кишечнике, способности останавливать процессы дегидратации у спортсменов, предшествовали многочисленные экспериментальные и клинические исследования эффективности этого дипептида при диарее, вызванной различными патологическими состояниями (A.A.Lima и соавт., 2002; O.Y.Bushen и соавт., 2004; Y.Li и соавт., 2006; J.Sun и соавт., 2012). В то же время, потеря воды и электролитов через кишечник во многих отношениях отличается от таковой при физических нагрузках, когда причиной обезвоживания является потоотделение. Способность дипептида АГ при пероральном приеме спортсменами усиливать всасывание воды и электролитов в кишечнике, ускоряя регидратацию во время и после интенсивных тренировок и игр, подробно исследована в лаборатории J.R.Hoffman (2010-2015, FACSM, FNSCA, University of Central Florida Orlando, Department of Health and Exercise Science, США).
Однократный прием АГ в условиях кратковременных высокоинтенсивных физических упражнений и умеренного гидратационного стресса (J.R.Hoffman и соавт., 2010). Влияние гидратационного стресса на гормональный, иммунологический и воспалительный ответ при физической нагрузке изучено в целом ряде работ (С.М.Maresh и соавт., 2006; M.A.Penkman и соавт., 2008; D.A.Judelson и соавт., 2008; J.R.Hoffman, и соавт., 2010). Умеренный уровень гипогидратации (2-3% потери массы тела) повышает гормональный ответ, увеличивает концентрацию кортизола, ослабляет реакцию тестостерона на нагрузку и повышает иммунный ответ. Эти изменения могут ослаблять процесс восстановления после тренировок и формировать т.н. гипогидратационный статус.
Исследование J.R.Hoffman и соавторов выполнено на 10 мужчинах-добровольцах (возраст 20,8±0,6 года; рост 176,8±7,2 см; вес 77,4±10,5 кг; жировая масса 12,3±4,6%). В ходе всех исследований давалась предварительная нагрузка (прогулка по беговой дорожке с наклоном 2% со скоростью 3,4 мили/час в закрытой одежде) до получения целевого показателя потери веса (2,5%) – гипогидратации. Затем формировались четыре группы испытуемых. В процессе первого исследования (группа Т2) испытуемые достигали целевой цифры (2,5%) потери веса и затем отдыхали непосредственно на веломобиле в течение 45 минут перед началом тренировочной сессии (без регидратации). В процессе трех других исследований испытуемые, после достижения того же целевого показателя потери веса (2,5%), подвергались регидратации до 1,5% от веса тела перед тестовым заданием путем употребления: только воды (группа Т3); воды с добавлением низкой дозы АГ (группа Т4 — 0.05 г/кг-1); воды с добавлением высокой дозы АГ (группа Т5 — 0.2 г/кг-1). Протокол последующей тренировки (тестирующая физическая нагрузка) состоял из десяти 10-секундных спринтов на велотренажере с 1-минутным перерывом между ними. Образцы крови для полного анализа брались: после первичного достижения гипогидратации, сразу перед тестирующей физической нагрузкой, сразу после нее, а также через 24 часа. Регистрировались такие показатели в крови, как L-глутамин, калий, натрий, альдостерон, аргинин, вазопрессин, С-реактивный белок, интерлейкин-6, малоновый альдегид, тестостерон, кортизол, АКТГ и гормон роста. Обнаружено, что уровни L-глутамина в группе T5 были значительно выше, чем в группах T2 — T4. При этом АГ дозо-зависимо увеличивал время работы до истощения (до отказа) по сравнению с группой Т2 (группа Т4 – увеличение на 130.2 ± 340.2 с.; группа Т5 — на 157.4 ± 263.1 с.). Концентрация натрия в плазме была выше (p < 0.05) в группе Т2 по сравнению с тремя другими группами, а концентрация альдостерона в группах АГ была ниже, чем в Т2. Авторы делают заключение, что добавление АГ обеспечивает значимое эргогенное преимущество за счет увеличения времени переносимости физических нагрузок в условиях умеренного гипогидратационного стресса.
Однако, использование просто воды (как это имело место в данной работе) как основы для добавления АГ, для купирования гипогидратации не является современной стратегией восстановления водно-электролитного баланса спортсменов. В связи с этим, выполнен ряд исследований сочетанного влияния АГ и электролитов в составе спортивных напитков.
Эффекты однократного совместного введения АГ и растворов электролитов при продолжительных тренировках и их влияние на моторные и когнитивные функции спортсменов. Целью работы G.J.Pruna (2014) было исследование эффективности двух различных доз АГ в составе электролитного напитка по сравнению с эффектами этого базового электролитного напитка в отдельности в отношении изменений времени реакции и когнитивных функций при тренировках на выносливость. Двойное-слепое рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование выполнено на 12 тренированных мужчинах, занимающихся бегом (возраст 23.5 ± 3.7 года; рост 175.5 ± 5.4 см; вес 70.7 ± 7.6 кг). Дизайн исследования представлен на схеме:

Общий заданный тест для всех исследуемых групп: 60-минутный бег при 75% VO2макс с последующим бегом до изнеможения (до добровольного отказа) при 90% VO2макс. Сбор данных включал: VO2 (способность поглощать и усваивать кислород); RO — RPE (стандарт воспринимаемого напряжения — «Шкала воспринимаемого напряжения Борга» (Ratings of Perceived Exertion, или RPE). Оценивает интенсивность тренировки от 6 до 20, где 6 – полное отсутствие напряжения, 13 – отчасти тяжелое, 17 — очень тяжелое и 20 — максимальное напряжение; лактат крови; ЭМГ.
Потеря веса у всех участников в процессе первого исследования (без восполнения потерь) была равна или превышала 1,3 л/час-1. В трех последующих исследованиях участники употребляли 250 мл жидкости каждые 15 минут (итого 1 л), при этом при рандомизации соблюдался принцип двойного-слепого контроля: ED – электролитный спортнапиток; LD – спортнапиток + 300 мг АГ (на 250 мл); HD – спортнапиток + 1000 мг АГ (на 250 мл). В контрольном забеге (DHY без регидратации) испытуемые теряли 1.7 ± 0.23 кг веса тела за 60 минут, что составляло 2.4% веса тела. Все три варианта напитка достоверно и значительно снижали эти потери, причем отмечена тенденция к большей эффективности напитка с низким содержанием АГ.
Оценка изменений показателей моторной и визуальной реакции, времени физической реакции проводилось до и после бега. Наибольшие положительные изменения наблюдались в группе с низким содержанием АГ (LD), в которой отмечалось снижение времени визуальной и физической реакции, в наименьшей степени возрастало время моторной реакции. Как низкие, так и высокие дозы АГ, в отличие от других вариантов исследования, усиливают когнитивную функцию в постнагрузочный период, что подтверждается повышением частоты успешных результатов в специальном тесте (идентификация предлагаемых визуальных комбинаций цветных шаров на стене со сменой конфигураций (Cave Automatic Virtual Environment (CAVE) system (NeuroTracker, CogniSens, Montreal, Quebec), а также успешностью решения простых математических компьютерных цифровых заданий (Serial Sevens Test –А.Smith, 1967). Автор делает заключение, что АГ в низких и высоких дозах в составе электролитного спортивного напитка, оказывает позитивное влияние на физическую готовность спортсменов к длительным изнуряющим упражнениям, снижает потерю веса (регидратирует), сохраняет высокую моторную и визуальную реакцию и когнитивную функцию. Это связано, в первую очередь, с усилением всасывания воды и электролитов под влиянием АГ, а также, возможно, с нормализующим влиянием АГ и L-глутамина на ЦНС.
Влияние перорального введения АГ и электролитов на концентрацию электролитов плазмы, физиологические показатели и нейромышечную усталость в процессе тренировки выносливости (W.P.McCormack, 2014; W.P.McCormack и соавт., 2015). Исследована эффективность АГ в виде спортивного напитка по сравнению со спортивным стандартным напитком на время истощения и физиологические показатели в процессе пролонгированных физических упражнений на выносливость. 12 тренированных на выносливость мужчин (23.5 ± 3.7 года; 175.5 ± 5.4 cm; 70.7 ± 7.6 кг) выполняли четыре задания. Каждое состояло из 1-часового бега на дорожке при 75% VO2peak с последующим бегом до истощения при 90% VO2peak. В одном исследовании не проводилось гидратации (NHY), в другом – давался стандартный спортивный напиток (ED), а в двух других исследованиях к стандартному спортивному напитку добавлялась низкая доза (LD; 300 мг·500 мл−1) и высокая доза (HD; 1 г·500 мл−1) АГ. В процессе исследования каждые 15 минут потреблялось 250 мл указанных жидкостей. Содержание L-Глутамина в плазме, глюкоза, электролиты и осмолярность измерялись до начала бега и на 30, 45 и 60 минутах после его начала. VO2, дыхательный коэффициент (RQ), и ЧСС (HR) измерялись каждые 15 минут. Время истощения было значительно дольше в группах LD и HD по сравнению с группой, которой не проводилась гидратация (NHY). Не обнаружено различий между группами без гидратации и группой, где гидратация проводилась стандартным спортивным напитком (NHY и ED). В LD и HD группах концентрации глутамина были значимо повышены на 45 минуте и затем поддерживались на достигнутом уровне до 60 минуты в группе HD. Концентрация натрия возрастала с начала бега и поддерживалась стабильной в течение всего часа бега. На 60 минуте концентрация натрия в плазме была значительно ниже во всех группах с гидратацией по сравнению с группой без гидратации. Авторы сделали заключение, что употребление АГ в составе спортивного напитка как в малых, так и в больших дозах, значительно и дозо-зависимо удлиняет время наступления истощения в процессе высокоинтенсивных тренировок, повышает выносливость спортсменов.
Пептиды в поддержании работоспособности в футболе (A.Favano и соавт., 2008). В футболе, как и в других спортивных играх, двигательная активность имеет свою специфику: многосторонняя механическая деятельность; высокая вариативность нервно-мышечных усилий; непрерывная смена рабочих двигательных режимов; высокая интенсивность усилий в решающие игровые моменты; повышенное напряжение вегетативных функций; комплексное проявление двигательных качеств в короткие интервалы времени. В совокупности эти качества футболиста характеризуются как устойчивость к перемежающимся (чередующимися, ациклическими) периодами нагрузки и относительного расслабления (tolerance to intermittent exercise), что требует включения всех систем обеспечения энергии (J.Bangsbo и соавт., 2006). В среднем за игру футболисты покрывают дистанцию от 10 до 14 км. Исследование проведено на 9 бразильских футболистах высшего уровня из профессиональной команды Сан-Пауло (средний возраст 18.4 ± 1.1 года; масса тела 69.2 ± 4.6 кг; рост 175.5 ± 7.3 см; максимальное потребление кислорода 57.7 ± 4.8 мл.кг-1.мин-1). В качестве нагрузки предлагался специальный тест на бегущей дорожке, имитирующий ритм и перемежающуюся интенсивность движений со сменой скоростей во время игры с соответствующей физической нагрузкой. В процессе исследования постоянно мониторировались: легочная вентиляция (VE), потребление кислорода (VO2), выделение углекислого газа (VCO2) и дыхательный коэффициент обмена (RER), электрокардиограмма. Спортсменам давалось два варианта напитка: 1) 50 г мальтодекстрина + 3,5 г пептида в 250 мл воды; 2) контрольная группа — 50 г мальтодекстрина в 250 мл воды. Растворы давались за 30 минут до начала теста, который повторялся дважды с недельным интервалом. Основной результат исследования заключался в очень значительном увеличении дистанции, которую пробегали спортсмены за время теста, под влиянием раствора с пептидом глутамина: 12750 ± 4037 м – в контрольной группе и 15571 ± 4184 м – в группе с раствором, содержащим пептид (+22,1%). Общая длительность переносимости нагрузок составила 73 ± 23 мин в контрольной группе и 88 ± 24 мин – в группе с пептидом (+20,5%). Авторы делают заключение, что введение пептида в раствор углеводов повышает работоспособность и переносимость физических нагрузок перемежающегося (ациклического) типа у футболистов, редуцирует чувство усталости, позволяет дольше выполнять упражнения по сравнению со стандартным раствором углеводов.
АГ в поддержании физической формы в баскетболе (J.R.Hoffman и соавт., 2012). Целью данной работы было исследование эффективности приема АГ в составе водного раствора на физическую готовность в баскетболе, включая силу прыжков, время реакции, точность бросков и утомляемость. В исследовании приняли участие 10 женщин (возраст 21.2 ± 1.6 года; рост 177.8 ± 8.7 см; масса тела 73.5 ± 8.0 кг; все добровольцы — участники I Дивизиона баскетбольной лиги NCAA). Выполнено четыре исследования, каждое включало 40-минутную игру в баскетбол с контролируемыми тайм-аутами для регидратации. В процессе первого исследования (DHY) регидратация не проводилась, а полученные данные о потерях веса использовались для трех других исследований в качестве контроля для определения необходимого объема возмещения жидкости. В первом из этих трех исследований испытуемые получали только воду (группа W). В двух оставшихся исследованиях испытуемые получали добавки к воде АГ в низкой дозе (AG1 -1 г на 500 мл) или в высокой дозе (AG2 — 2 г на 500 мл). Все полученные данные, регистрируемые до и после игры, пересчитывались в очки (результаты после – результаты до). Статистическая обработка данных производилась методом вариантного анализа. При отсутствии регидратации (группа DHY) игроки теряли 1.72 ± 0.42 кг (2.3%) массы тела. В группах с регидратацией не было различий в потреблении жидкости (1.55 ±0.43 л). Выявлена большая точность бросков (на 12.5%, Р=0,016) в группе AG1 по сравнению с группой без регидратации, и на 11,1% (Р=0,029) в этой группе по сравнению с группой W (прием воды). Время визуальной реакции также было короче в группе AG1 (Р=0,014) по сравнению с группой DHY. Значимые различия в утомляемости (Р=0,045), определяемой по нагрузке на игрока, выявлены только между группами AG2 и DHY в пользу первой группы. Отличий в мощности прыжков между группами не обнаружено. Авторы делают заключение, что регидратация раствором, содержащим АГ, гораздо лучше поддерживает физическое состояние и навыки, а также время реакции в баскетболе, по сравнению с обычной водой.
В целом, проведенное исследование показало, что игроки за время матча теряют в среднем 2,3% массы тела (умеренный уровень дегидратации) при отсутствии регидратации по ходу игры. Несмотря на это, сохранялась способность поддерживать мощность прыжков, но точность бросков и время реакции существенно ухудшались. Такая закономерность выявлена ранее рядом авторов (D.A.Judelson и соавт., 2007; S.N. Cheuvront и соавт., 2010): мощность быстрых моторных реакций (прыжки) сохраняется даже при уровне дегидратации от 2,5% до 5% массы тела, в то время как точность выполнения движений страдает уже при 2% дегидратации (снижение на 8%, J.R.Hoffman и соавт., 1995) с прогрессивным нарастанием по мере углубления обезвоживания. Такая дифференциация изменений состояния спортсменов в условиях дегидратации объясняют нарушением афферентной нервной передачи (S.J.Montain, W.J.Tharion, 2010). Добавление АГ устраняет эти негативные явления гораздо лучше обычной воды – улучшается точность бросков, снижается время визуальной реакции, что может быть связано с улучшением нейрогенной регуляции в условиях дегидратации. Полученные данные имеют прикладное значение как рекомендация для проведения регидратации спортсменов с добавлением АГ к обычной воде или спортивным напиткам во время тайм-аутов.
Влияние дипептидов на показатели физического состояния спортсменов при выполнении анаэробных упражнений. Анаэробные тренировки — это вид физической нагрузки (тяжелая атлетика, спринтерский бег и др.), характеризующейся высокой интенсивностью в очень короткий промежуток времени (десятки секунд), при которой мышечные движения совершаются за счет энергии полученной в ходе анаэробного гликолиза и запасенной в мышцах и некоторых других тканях после чего анаэробная мощность резко падает. Для характеристики данного вида нагрузки используют два показателя: максимальная анаэробная мощность и максимальная анаэробная емкость (применяют показатель максимальной величины кислородного долга – МКД, который проявляется после работы предельной мощности). При этом для любого исследуемого препарата эффекты при анаэробных упражнениях являются отдельной характеристикой. Влиянию дипептида АГ на физиологические показатели здоровых лиц (спортсменов и неспортсменов) в этом виде упражнений посвящена работа M.Khorshidi-Hosseini и B.Nakhostin-Roohi (2013). В исследовании была поставлена задача с помощью раствора для приема внутрь (спортивный напиток), содержащего углеводы и дипептид глутамина, предотвратить падение анаэробной мощности в процессе повторяющихся нагрузок. В данном исследовании приняли участие 28 физически подготовленных студентов-мужчин. Они были рандомизированы на 4 группы на основании показателей максимальной мощности (Max Рower) и принимаемого раствора за 2 часа до исследования: 1) G-группа (пероральный прием дипептида Глутамина в дозе 0,25 г/кг массы тела в 250 мл воды), 2) M-группа (50 г мальтодекстрина в 250 мл воды), 3) GM-группа (50 г мальтодекстрина + дипептид в дозе 0,25 г/кг массы тела в 250 мл воды; 4) P-группа (плацебо, 250 мл воды с 30 г подсластителя). Каждый участник проходил трехразовый беговой анаэробный спринт-тест (Running-based Anaerobic Sprint Test (RAST) с интервалом 1 час. При этом регистрировались: максимальная мощность (Max power), минимальная мощность (Min power) и утомляемость. Основные результаты : 1) отсутствие изменений в плацебо-группе по сравнению с исходными показателями во всех трех сериях упражнений с тенденцией к снижению результатов от серии к серии; 2) тенденция к поддержанию обоих видов мощности в группах с мальтодекстрином и дипептидом ; 3) достоверное сохранение обеих видов мощности в группе с совместным использованием мальтодекстрина и дипептида и превышение данного эффекта по сравнению с группами с раздельным использованием дипептида и мальтодекстрина в третьей сессии упражнений (на рисунке столбики под номером 3) (Р<0,05). Авторы делают заключение, что однократный прием спортивного напитка, содержащего дипептид и мальтодекстрин, за 2 часа до анаэробной физической нагрузки, является эффективным методом предотвращения падения анаэробной мощности при повторяющихся трехкратных упражнениях в течение относительно короткого интервала между ними.

Как показали V.Pires и соавт. (2011) на модели острого церебрального ишемического/реперфузионного повреждения, АГ проникает в мозг при любом периферическом введении. Препарат снижает дегенерацию ядер нейронов и предотвращает клеточную смерть мозговой ткани. Механизмом защитного действия АГ в отношении мозговой ткани может быть усиление высвобождения глутатиона, который уменьшает действие свободных кислородных радикалов. Предположено, что такой механизм может иметь важное значение в предотвращении и уменьшении утомляемости структур ЦНС, сохранении времени реакции и увеличении способности адекватно и длительно реагировать на внешние стрессорные воздействия различного генеза.
Еще один аспект положительного нейротропного действия дипептидов — потенциальная болеутоляющая активность. SNL GG является дериватом бета-эндорфина (С-концевой фрагмент) и основным продуктом метаболизма эндорфина в ЦНС (S.Cavun и соавт., 2005). Анальгетическое действие этого соединения исследовалось в течение 30 лет (1983-2014). Установлено, что ГГ является преобладающим метаболитом β-эндорфина в целом ряде мозговых структур и в периферических тканях, хотя его физиологическая роль остается не до конца понятной (D.C.Parish и соавт., 1983; M.D.Owen и соавт., 2000). Будучи «легким» пептидом, ГГ проникает через ГЭБ, уменьшает гипотензию и кардиореспираторную депрессию, вызываемую опиатами, но не изменяет их анальгетическую активность при периферическом введении даже в дозах, более чем в 100 раз превышающих необходимое его количество для снятия респираторной депрессии при введении морфина (M.D.Owen и соавт., 2000). S.Cavun и соавт. (2005) рассматривают ГГ в качестве весьма избирательного антагониста опиатов с собственным анальгезирующим действием, который в ЦНС проявляет свойства нейротрансмиттера, а на периферии – циркулирующего гормона. Такое действие ГГ с практической точки зрения может иметь существенное значение во всех ситуациях повышенных физических нагрузок в сочетании с болезненными травматическими явлениями.

Необходимо отметить, что в вышеописанных ситуациях применения дипептидов (срочные эффекты), эти соединения выступают в главной роли как эргогенные и регидратирующие вещества. При хроническом использовании дипептидов в составе пептидных комплексов SNL® GG на первый план выходит их способность стимулировать поступление и метаболизм макронутриентов (в первую очередь, протеинов – анаболическое и антикатаболическое действие), поддерживать депо гликогена, обеспечивать условия для метаболизма и активности витаминов и микроэлементов, поддерживать иммунную систему и т.д. Эти эффекты растянуты во времени, обеспечиваются отдельными аминокислотами после их гидролиза в организме (L-глутамин, L-аланин, глицин), требуют соблюдения иных дозировок и схем применения, включая рекомендации по сочетанному введению с другими нутриентами. Систематическое изучение изменений метаболизма L-глутамина, выполненное в лаборатории E.Roth (2007, 2008), позволило сформулировать концепцию «нутритивных» и «ненутритивных» эффектов L-глутамина как основы для дальнейшего использования глутамина и его дериватов в качестве средств коррекции метаболических нарушений. Под нутритивными эффектами глутамина подразумевается способность формирования условий для адекватной нутритивной поддержки (предшествующее, текущее и последующее питание) с целью предупреждения угрозы развития недостаточности питания или снижения усвоения нутриентов, стимулировать увеличение тощей массы тела (ТМТ) и снижение отложения жира. Под ненутритивными – поддержание нормальной иммунной функции, клеточных метаболических процессов в возбудимых тканях, способности противодействовать влиянию физиологического и патологического стресса.

Подготовка кишечника к поступлению макронутриентов. Интенсивные физические нагрузки являются мощнейшим физиологическим стрессом, который в период действия стрессорного фактора ограничивает и даже выключает способность кишечника к полноценному всасыванию белков, жиров и углеводов, уменьшает их максимальный переносимый объем. Хронические интенсивные физические нагрузки ведут к целому ряду нарушений ЖКТ, особенно в тех видах спорта, которые требуют повышенной выносливости. Этой теме посвящено огромное количество работ, результаты которых суммированы и проанализированы в недавнем обзоре E.P. de Oliveira и соавторов (2014). Сами по себе проблемы с ЖКТ – наиболее частая и общая причина недостаточной готовности спортсменов. В частности, у 30-90% бегунов на длинные дистанции имеется опыт кишечных нарушений в процессе тренировок (A.E.Jeukendrup и соавт., 2000). У 37–89 % бегунов на дистанциях 67-161 км отмечалась тошнота, рвота, абдоминальные спазмы и диарея (M.D.Hoffman, K.Fogard, 2011; K.J.Stuempfle и соавт., 2013). С патогенетической точки зрения основные факторы изменений в кишечнике в условиях тренировок сводятся к следующему: 1) гипоперфузия и ишемия внутренних органов (адренергическая вазоконстрикция), которая может при интенсивных тренировках ограничивать кровоток в данной области на 80% в пользу кровоснабжения работающих мышц; 2) ишемия слизистой кишечника и нарушение ее интегративной функции – повышение проницаемости; 3) нарушение перистальтики кишечника (слабо выражено при умеренных тренировках, но резко усиливается при тренировках высокой интенсивности); 4) нарушение абсорбции из-за причин, приведенных ранее; 5) внешние причины нутритивного характера (постоянная дегидратация, несбалансированное по нутриентам питание, использование гиперосмолярных и кислотных напитков.  Таким образом, после окончания действия нагрузочного фактора, готовность ЖКТ к приему пищи снижена:  уменьшается переносимый объем пищи и переваривающая способность желудка; тормозится всасывание нутриентов. Особенно наглядно это представлено в обзоре G.Cox (2015), где приведен пример падения усвоения нутриентов (аминокислот) сразу после тренировки почти в 4 раза, а по прошествии часа – в 2 раза. Полное восстановление абсорбционной способности происходит только через 3-4 часа.

Одним из важных, но относительно новых направлений решения проблем ЖКТ у спортсменов, считается нутритивная регуляция, где дипептидам отводится существенное место. Как отмечает в своей статье известный австралийский спортивный диетолог G.Cox (2015), в период между тренировками с целью адекватного восстановления должны быть решены три основные задачи: 1) пополнение запасов энергии в виде гликогена в мышцах и печени; 2) полное восстановление водно-электролитного баланса; 3) устранение последствий катаболического стресса и повреждений, полученных в процессе тренировок, включая ликвидацию транзиторной иммунодепресии. Производные L-глутамина в составе пептидных комплексов SNL® ускоряют процесс восстановления интегративной функции кишечника и его способность к абсорбции макронутриентов. При различных клинических ситуациях показано, что раннее постстрессорное использование АГ в сочетании с постепенным увеличением объема принимаемой пищи, способствует быстрейшему восстановлению функций ЖКТ, ускоряет всасывание макронутриентов и регенерацию органов и тканей организма (см. обзор J.Wernerman, 2011).

Регуляция иммунитета. Известно, что регулярные физические нагрузки вызывают существенное и разнонаправленное изменение иммунной функции. Как отмечено в обзоре M.Gleeson (2007), нагрузки умеренной и средней интенсивности уменьшают количество инцидентов инфекционных заболеваний. Однако, пролонгированные интенсивные повторяющиеся тренировки ведут к депрессии иммунной системы, которая длится от 3 до 24 часов. Посттренировочная иммунодепрессия особенно заметна при длительности нагрузок более 1,5 часов, высокой интенсивности (55–75% максимума поступления кислорода) и без адекватного обеспечения питанием. Периоды

Табл.2. Глутамин в регуляции функции клеток и иммунной системы (по E. Roth, 2007)

таких нагрузок, длящиеся неделю и более, могут приводить к стойкой иммунной дисфункции. Хотя у спортсменов топ-уровня может и не наблюдаться такой уровень иммунодефицита, который принято в клинических условиях считать выраженным, совокупность множества небольших изменений в отдельных звеньях иммунитета снижает устойчивость организма в целом к вирусным и бактериальным инфекциям. В снижении иммунитета при повышенных тренировочных нагрузках существенная роль отводится дефициту L-глутамина (M.Gleeson, 2008). Роль L-глутамина в регуляции иммунитета хорошо изучена (см.табл.2). Продолжительные тренировки и периоды тяжелых физических нагрузок снижают концентрацию L-глутамина плазмы, что коррелирует с возрастанием риска инфекционных заболеваний.

Хроническое введение дипептидов в дозах 28 г (0,4 г/кг веса тела) в течение 14-28 дней хорошо переносится, вызывает стойкое повышение концентрации L-глутамина в виде свободной аминокислоты и связанной с белками формы.

В ряде публикаций, особенно в т.н. «научно-популярных» статьях, приходится сталкиваться с употреблением данных о свойствах L-глутамина при характеристике глутаминовой кислоты (глутамат). Глутаминовая кислота, в отличие от L-глутамина, не рассматривается в качестве фармаконутриента в спортивной медицине. Вся доказательная база создана на основе исследований L-глутамина и его дипептидов. Принципиальные различия этих двух аминокислот достаточно велики (Ph.Newsholme и соавт., 2003). L-глутамат (L-глутаминовая кислота) является наиболее распространенной внутриклеточной аминокислотой, тогда как L-глутамин – наиболее распространенная аминокислота во внеклеточной жидкости. Кроме того, L-глутамат с большим трудом проникает через клеточные мембраны, что делает проблематичным устранение внутриклеточного дефицита этой аминокислоты во многих органах и тканях при дополнительном экзогенном ее введении в организм. В противоположность этому, L-глутамин легко переносится внутрь клеток, включаясь во внутриклеточные метаболические процессы, в том числе через стадию образования L-глутамата. Но и внутриклеточные процессы метаболизма (как в качественном, так и в количественном отношении) L-глутамина и L-глутамата отличаются. Только часть экзогенно введенной глутаминовой кислоты превращается в L-глутамин (по разным данным менее 20%). Значительная часть глутаминовой кислоты метаболизируется с образованием ГАМК, орнитина и 2-оксоглутарата, которые не имеют свойств, характерных для L-глутамина. Таким образом, включение в состав смесей для нутриционной поддержки, включая пептидный комплекс SNL®, L-глутаминовой кислоты (L-глутамата) даже в высоких концентрациях, обеспечивает исключительно дополнительное количество элементов пластического материала, но не воспроизводит специфические (срочные и отсроченные) выше перечисленные положительные эффекты L-глутамина в отношении физической готовности спортсменов и лиц, занимающихся постоянными физическими упражнениями.

Дипептиды в последние годы приобретают все большее распространение в медицинской практике для нутритивной поддержки пациентов с самыми разными заболеваниями и состояниями – в ОРИТ, при инфекционных заболеваниях, предупреждения и снижения побочных эффектов химиотерапевтических средств и лучевой терапии. Основой положительного действия дипептидов, среди которых на первом месте стоят пептид AG и пептид GG, является восстановление интегративной функции кишечника и нормализация абсорбции нутриентов, предупреждение и торможение развития синдрома истощения (увеличение тощей массы тела – ТМТ), усиление анаболических и торможение катаболических процессов в мышечной и нервной тканях.

Именно поэтому данные варианты дипептидов включены в состав пептидных комплексов линии SNL® для питания спортсменов и лиц, занимающихся регулярными физическими упражнениями. SNL® GG обладает высокой метаболической активностью за счет высокой растворимости, устойчивости к разрушающему действию ферментов ЖКТ, биодоступности клеткам-мишеням, быстрого анаболического действия, способности увеличивать всасывание и действие макро- и микронутриентов, что приводит к  увеличению мышечной массы, силы сокращений и повышению выносливости.

Работы лаборатории J.R.Hoffman и его коллег за период с 2010 по 2015 год значительно расширили представления о возможностях коротких пептидов  в спортивной практике. Полученные в их исследованиях результаты позволили сформировать представление о т.н. «срочных эффектах» дипептидов , которые связаны с ускорением процессов регидратации организма при высоких продолжительных нагрузках, сохранении работоспособности в течение более длительного времени и с высокой эффективностью.

Дипептиды в составе пептидных комплексов SNL® не только превосходит свободную форму L-глутамина по скорости всасывания в кишечнике более, чем в два раза, но и сохраняет эту способность при системном хроническом воспалении и пониженной секреции желудка, что чрезвычайно важно в практическом плане. Имеются серьезные доказательства наличия в кишечнике специального транспортера для коротких пептидов АГ и ГГ, отличного от неспецифических переносчиков отдельных аминокислот. Не меньшую абсорбционную способность при пероральном введении показывает и хелатное магниевое аминокислотное соединение GGМ, обеспечивая эффективное усвоение даже относительно небольших (240 мг) количеств L-глутамина. Такие особенности могут иметь непосредственное практическое значение для применения дипептидов  в спортивной медицине в плане наращивания ТМТ и увеличения мышечной силы. Это послужило основанием для включения GGМ в состав ряда продуктов линии SNL®.

Дипептиды  в составе пептидных комплексов SNL® способны проникать не только через кишечную стенку, но и через ГЭБ, создавая определенную концентрацию в ЦНС. Этим может объясняться их положительное влияние на функции вегетативной нервной системы и мозга, усиление когнитивных функций, поддержание времени реакции на зрительные и другие стимулы. SNL® GG может оказывать также центральное анальгетическое действие, что расширяет потенциальный спектр применения этого соединения на практике за счет включения травматических состояний с легкой и умеренной степенью болезненности.

SNL® GG не только ускоряет всасывание воды и электролитов, но и способствует быстрейшей подготовке кишечника к поступлению макронутриентов (белков и жиров). Известно, что переваривание и всасывание этих нутриентов при высоких физических нагрузках резко падают, причем эффект подавления функций ЖКТ сохраняется от 2 до 4 часов после прекращения нагрузки. Дипептиды восстанавливают интегративную функцию кишечника и переваривающую способность желудка и позволяют в более ранние сроки давать полноценное питание. Такой нутритивный эффект дипептидов обеспечивает отсроченные метаболические положительные изменения в организме спортсменов.

Пилотное исследование хелатного магниевого соединения показало, что включение относительно маленьких количеств дипептида (240 мг) в единый магниевый хелатный комплекс GGM сопровождается синергичным возрастанием положительного влияния L-глутамина на тощую массу тела (ТМТ), равным или даже превышающим эффект тестостерона в дозе 2 г/сутки, но без побочных эффектов, характерных для стероидов, и опасных в долгосрочном плане. Т.е. пептидные комплексы SNL® GG, содержащие GGМ, могут представлять собой реальную недопинговую альтернативу стероидам, что, тем не менее, требует дальнейших углубленных исследований.

Проведенные исследования позволяют выделить несколько вариантов использования фармаконутриентных свойств пептидных комплексов SNL® в зависимости от их состава: превентивное; сопровождающее; комбинированное (превентивное + сопровождающее); постоянное. Выбор варианта или их комбинации зависит исключительно от состава конкретного комплекса SNL®, вида и интенсивности физических нагрузок и задач, поставленных тренером и спортсменом.

Antonio J., Street C. Glutamine: A potentially useful supplement for athletes. Canadian Journal of Applied Physiology. 1999, 24(1): 1-14.

Antonio J. et al. The effects of high-dose glutamine ingestion on weightlifting performance. J.Strength.Cond. Research. 2002, 16:157–160.

Bangsbo J., Mohr M., Krustrup P. Physical and metabolic demands of training and match-play in the elite football player. J. Sports Sci.2006, 24:665-674.

Bowtell J.L., Gelly K., Jackman M.L. et al. Effect of oral glutamine on whole body carbohydrate storage during recovery from exhaustive exercise. J. Appl. Physiol. 1999, 86(6):1770-1777.

Bushen O.Y., Davenport J.A., Lima A.B. et al. Diarrhea and Reduced Levels of Antiretroviral Drugs: Improvement with Glutamine or Alanyl-Glutamine in a Randomized Controlled Trial in Northeast Brazil. Clin. Infect. Dis. 2004, 38 (12): 1764-1770.

Bynum S. Increased Plasma Glutamine Concentration After Ingestion of Infinity2’s Magnesium Glycl Glutamine Molecule, Infinity2 Publication, Scottsdale, AZ 2000.

Candow D. et al. Effect of glutaminesupplementation combined with resistance training in young adults. Eur. J. Appl.Physiol. 2001, 86:142–149.

Cavun S., Goktalay G., Millington R. Glycyl-Glutamine, an endogenous β-Endorphin-derived peptide, inhibits Morphine-induced conditioned place preference, tolerance, dependence, and withdrawal. J.Pharmacol.Experim.Ther., 2005, 315 (2): 949-958.

Cheuvront S.N., Kenefick R.W., Ely B.R. et al. Hypohydration reduces vertical ground reaction impulse but not jump height. Eur. J. Appl. Physiol. 2010, 109:1163-1170.

Cox G. Nutritional strategies to maximise recovery following strenuous exercise. 2015, v.28 N4, 4 pp.

De Oliveira E.P., Burini R.C., Jeukendrup. Gastrointestinal Complaints During Exercise: Prevalence, Etiology, and Nutritional Recommendations. Sports Med., 2014, 44 (Suppl 1):S79–S85.

Favano A., Santos-Silva P.R., Nakano E.Y. et al. Peptide glutamine supplementation for tolerance of intermittent exercise in soccer players. Clinics, 2008, 63:27-32.

Furst P. New Developments in Glutamine Delivery. J.Nutr., 2001, 131(9): 2562S-2568S.

Gleeson M. Immune function in sport and exercise. J.Appl.Physiol., 2007, 103(2): 693-699.

Gleeson M. Dosing and Efficacy of Glutamine Supplementation in Human Exercise and Sport Training. J.Nutr., 2008, 138(10): 2045S-2049S.

Hakimi M., Mohamadi M.A., Ghaderi Z. The effects of glutamine supplementation on performance and hormonal responses in non-athlete male students during eight week resistance training. J.Human Sport and Exercise. 2012, 7(4):

Harris C.R., Hoffman J.R., Allsopp A., Routledge N.B.H. L-glutamine absorption is enhanced after ingestion of L-alanylglutamine compared with the free amino acid or wheat protein. Nutrition Research, 2012, 1-6

Hoffman J.R., Stavsky H., Falk B. The effect of water restriction on anaerobic power and vertical jumping height in basketball players. Int. J. Sports Med. 1995, 16:214-218.

Hoffman J.R., Ratamess N.A., Kang J. et al. Examination of the efficacy of acute L-alanyl-Lglutamine ingestion during hydration stress in endurance exercise. J.Intern.Soc.Sports Nutrition. 2010, 7:8-20.

Hoffman J.R., Ratamess N.A., Kang J. et al. Acute L-Alanyl-L-Glutamine ingestion during short duration, high intensity exercise and a mild hydration stress. Kinesiology, 2011, 43(2):125-136.

Hoffman J.R., Williams D.R., Emerson N.S. et al. L-alanyl-L-glutamine ingestion maintains performance during a competitive basketball game. J.Intern.Soc.Sports Nutrition. 2012, 9:4

Hoffman M.D., Fogard K. Factors related to successful completion of a 161-km ultramarathon. Int. J. Sports Physiol. Perform. 2011, 6:25–37.

Jeukendrup A.E., Vet-Joop K., Sturk A. et al. Relationship between gastro-intestinal complaints and endotoxaemia, cytokine release and the acute-phase reaction during and after a long-distance triathlon in highly trained men. Clin. Sci. (Lond). 2000, 98:47–55.

Judelson D.A., Maresh C.M., Farrell M.J. et al. Effect of hydration state on strength, power, and resistance exercise performance. Med. Sci. Sports Exerc. 2007, 39:1817-1824.

Judelson D.A., Maresh C.M., Yamamoto L.M. et al. Effect of hydration state on resistance exercise-induced endocrine markers of anabolism, catabolism, and metabolism. J.Applied Physiology, 2008, 105, 816-824.

Khorshidi-Hosseini M., Nakhostin-Roohi В. Effect of Glutamine and Maltodextrin Acute Supplementation on Anaerobic Power. Asian J.Sports Medicine, 2013, 4 (2): 131-136

Lima A.A., Carvalho G.H., Figueiredo A.A. et al. Effects of an alanyl-glutamine-based oral rehydration and nutrition therapy solution on electrolyte and water absorption in a rat model of secretory diarrhea induced by cholera toxin. Nutrition 2002, 18:458-462.

Li Y., Xu B., Liu F. et al. The effect of glutamine-supplemented total parenteral nutrition on nutrition and intestinal absorptive function in a rat model. Pediatr. Surg. Int. 2006, 22:508-513.

Klassen P., Mazariegos M., Solomons N.W., Furst P. The Pharmacokinetic Responses of Humans to 20 g of Alanyl-Glutamine. Dipeptide Differ with the Dosing Protocol but Not with Gastric Acidity orin Patients with Acute Dengue Fever. The J.of Nutrition (American Society for Nutritional Sciences), 2000, 130:177-182

Maresh C.M., Whittlesey M.J., Armstrong L.E. et al. Effect of hydration state on testosterone and cortisol responses to trainingintensity exercise in collegiate runners. Int. J.Sports Medicine, 2006, 27, 765–770.

McCormack W.P. Effect of acute L-alanyl-L-glutamine (Sustamine^TM) and electrolyte ingestion on plasma electrolytes, physiologic measures, and neuromuscular fatigue during endurance exercise. Ed. by University of Central Florida Orlando, Florida, 2014, 85 pp.

McCormack W.P., Hoffman J.R., Pruna G.J. et al. Effects of L-Alanyl-L-Glutamine Ingestion on One-Hour Run Performance. J.Amer.Coll.Nutr., 2015, 34(6):488-496.

Montain S.J., Tharion W.J. Hypohydration and muscular fatigue of the thumb alter median nerve somatosensory evoked potentials. Appl. Physiol.Nutr. Metab., 2010, 35:456-463.

Newsholme Ph., Procopio J., Ramos Lima M.M., Pithon-Curi T.C., Curi R. Glutamine and glutamate — their central role in cell metabolism and function. Cell BiochemFunct 2003. 21: 1–9.

Nozaki H., Kira I., Suzuki S. et al. Dipeptide production method, L-amino acid amide hydrolase used therin, and production method of L-amino acid amide hydrolase. 2006. U.S. patent 7,037,673.

Owen M.D., Unal C.B., Callahan M.F., Triveda K., York C., Millington W.R. Glycyl-glutamine inhibits the respiratory depression, but not the antinociception, produced by morphine. Am. J. Physiol., 2000. 279:R1944–R1948

Parish D.C., Smyth D.G., Normanton J.R., Wolstencroft J.H Glycyl glutamine, an inhibitory neuropeptide derived from  β-endorphin. Nature (Lond), 1983, 306:267–270.

Penkman M.A., Field C.J., Sellar C.M. et al. Effect of hydration state on high-intensity rowing performance and immune function. International Journal of Sports Physiology and Performance, 2008, 3, 531–546.

Pires V.L., Souza J.R., Guimarães S.B., Silva Filho A.R., Garcia J.H., Vasconcelos P.R. Preconditioning with L-alanyl-L-glutamine in a Mongolian gerbil model of acute cerebral ischemia/reperfusion injury. Acta Cir. Bras. 2011, 26 Suppl 1:14-20.

Pruna G.J. Effect of acute L-Alanyl-L-Glutamine (Sustamine^TM) and electrolyte ingestion on cognitive function, multiple object tracking and reaction time following prolonged exercise. College of Education and Human Performance at the University of Central Florida Orlando, Florida, 2014, 62 pp.

Rogero M.M., Tirapegui J., Pedrosa R.G. et al. Effect of alanyl-glutamine supplementation on plasma and tissue glutamine concentrations in rats submitted to exhaustive exercise. Nutrition, 2006, 22:564-571.

Roth E. Immune and cell modulation by amino acids. Clin. Nutr. 2007, 26:535–544.

Roth E. Nonnutritive Effects of Glutamine. The Journal of Nutrition. 7th Amino Acid Assessment Workshop. 2008, 138: 2025S–2031S.

Sano T., Sugaya T., Inoue K. et al. Process research and development of L-alanyl-L-glutamine, a component of parenteral nutrition. Org. Process Res. Dev. 2000. 4:147-152.

Smith, A. The serial sevens subtraction test. Archives of Neurology, 1967, 17(1), 78.

Stuempfle K.J., Hoffman M.D., Hew-Butler T. Gastrointestinal distress in ultramarathoners is associated with race diet. Int. J.Sport Nutr. Exerc. Metab. 2013, 23:103–109.

Sun J., Wang H., Hu H.M. Glutamine for chemotherapy induced diarrhea: a metaanalysis. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2012, 21 (3):380-385

Sustamine^®. Product information. Kyowa Hakko U.S.A. Inc.2013.

Tabata K., Hashimoto S. Fermentative Production of L-Alanyl-L-Glutamine by a Metabolically Engineered Escherichia coli Strain Expressing L-Amino Acid α-Ligase. American Society for Microbiology, Appl. Environ. Microbiol., 2007, 73(20): 6378-6385.

Wernerman J. Glutamine supplementation. Review. Ann.Intensive Care. 2011, 1(25): 6 pp.

Williams M. Dietary Supplements and Sports Performance: Amino Acids. J. Int. Soc. Sports Nutr. 2005, 2(2): 63–67.

Yokozeki, K., Hara S. A novel and efficient enzymatic method for the production of peptides from unprotected starting materials. J. Biotechnol. 2005, 115:211-220