Факторы консервации, трансферфакторы и другие биогенные средства

История первых пересадок органов и тканей от человека к человеку , уходит в глубину времён, когда опираясь на эмпирический метод проб и ошибок , древние врачеватели и знахари накапливали опыт практических достижений и формировали теретические и экспериментальные основы современной трансплантологии. Одно из самых известных деяний христианских святых врачевателей — бессребреников Косма и Дамиан [1], родившиеся в Асии (часть Малой Азии, в русской традиции известные как Кузьма и Демьян) — братья, врачеватели и чудотворцы, по церковной традиции предположительно жившие во второй половине III — начале IV веков. провели операцию по замене ампутированной язвенной ноги одного из пациентов, ногой недавно умершего мавра . Этот сюжет нашёл своё отражение во многих писаниях ,произведениях средневекового искусства. В частности, эпизод из жизни святых описан в тексте инкунабулы — одной из первой печатной книги, который появился в Аугсбурге в 1489 году, следующим образом: «Один человек страдал заболеванием ноги. Лекарства не помогали. Однажды во сне ему явились оба святых. С собой у них были хирургические инструменты и мазь. Один спросил другого: „Где нам взять ногу, чтобы заменить эту?“ Тот отвечал: „Сегодня будут хоронить чёрного мавра со здоровой ногой“. Первый сказал: „Принеси её“. Он отрезал ногу мавра, приставил её к ноге больного и обильно наложил мазь. А больную ногу положили мавру в гроб. Когда пациент проснулся, боли как не бывало. Он встал и приказал слугам принести свечи. Он повсюду рассказывал, что с ним произошло. Люди сбежались к гробу мавра и увидели отрезанную ногу. Они радовались свершившемуся чуду и с жаром благодарили Бога и святых Косму и Дамиана»[1].

К ХХ веку экспериментальная межвидовая (1912, Алексис Каррель, [7]) и клиническая транспланталогия органов и тканей  получили бурное развитие, особенно в СССР . Хирург Ю. Ю. Вороной 3 апреля 1933 года впервые в мире  в г. Херсонесе осуществил клиническую  пересадку  почки от человека к человеку [2].  Отечественным хирургом — офтальмологом В.П. Филатовым в том же  1933 г. им была предложена т.н. «тканевая терапия»,  которая заключалась в следующем: в особых условиях консервируются ткани (низкая температура для животных тканей и отсутствие света для растительных тканей), в результате чего в них накапливаются особые вещества, возбуждающие жизненные процессы в трансплантате; эти вещества (названные Филатовым биогенными стимуляторами, факторами консервации), будучи введены в больной организм, эти факторы  активируют его физиологические реакции и ведут к выздоровлению. В.П. Филатовым было  доказано, что терапевтическая пересадка консервированных тканей является новым биологическим принципом терапии [3-4].  Метод тканевой терапии нашел продолжение в методике  подсадок (Г.Е. Румянцев) — больному производилась подсадка половых желез, селезенки, надпочечников, мышц сердца и скелетных мышц от крупного рогатого скота и овец. Делались хирургические  операционные разрезы, куда вставлялся  для приживления  выделенный  участок  собственной или инородной свежей или консервированной  ткани.  Было установлено , что не всякая ткань одинаково воздействует на течение болезни. Так, например, ткани половых желез поразительно быстро излечивают красную волчанку, заболевания сердечно-сосудистой системы, кожи. Ткани селезенки — бронхиальную астму, язву желудка и двенадцатиперстной кишки, ишиаса, люмбаго и радикулита. Были случаи излечения диабета, костного туберкулеза и гипертонии. Были больные кого доктор Г.Е. Румянцев спас от слепоты, глухоты, поднял на ноги.      Тканевая терапия по способу воздействия на организм относится к патогенетической  терапии. В основу терапии было положено учение о биогенных стимуляторах,   которые образуются в процессе консервирования тканей животного происхождения при низкой температуре и растительных тканей в
условиях темноты. Биогенные стимуляторы являются небелковыми веществами, которые представлены главным образом яблочной, лимонной, молочной, янтарной, карбоновыми кислотами и двумя  аминокислотами: аргинином и глютаминовой кислотой.  Механизм действия тканевой терапии пока не известен  Полагали  (В. П. Филатов и др.), что консервированные на холоде ткани, лишенные источников кровоснабжения и
иннервации, отвечают на угнетающие их условия существования образованием биогенных веществ — стимуляторов биохимических процессов — так называемых «Факторов консервации» или веществ сопротивления. Эти вещества, попадая в общий ток крови донора, стимулируют, по
мере рассасывания трансплантата, регенеративные и репаративные процессы и оказывают влияние нервнотрофические компоненты патологического  процесса [4-6].  Изучение характеристик «факторов консервации»,   механизмов тканевой терапии сохраняют актуальность в рамках развивающейся иммунотерапии и транспланталогии.

В 1949 году, американский иммунолог Шервуд Лоуренс (H. S. Lawrence) установил, что иммунная информация может передаваться от одного организма (донора) другому (реципиенту ), при введении ему экстракта лейкоцитов, содержащего особые молекулы на которых и записан иммунный опыт донора. Эти молекулы, имеющие очень малый размер и массу, были названы «Трансфер Факторами» (ТФ; факторы переноса; Transfer factor). Позднее ученые обнаружили, что Трансфер Факторы не являются видоспецифическими и обладают универсальной эффективностью, независимо от биологического вида донора и реципиента. При введении трансфер-фактора можно передать интактному реципиенту опосредованный клетками иммунитет (повышенную чувствительность замедленного типа) к соответствующему антигену.  В настоящее время факторы переноса изучены достаточно, в ряде работ их относят к цитокинам и  имеют  пептидно-белковую природу, с длиной  молекул до 44 аминокислот, молекулярная масса от 3 500 до 10 000 дальтон. Факторы переноса могут использоваться в качестве дополняющей  лекарственную (адъювантной ) терапии при нескольких заболеваниях[2].  Предполагается, что ТФ вещество (-ва) , образуемое сенсибилизированными лимфоцитами под влиянием специфического антигена; при введении ТФ можно передать интактному реципиенту опосредованный клетками иммунитет (повышенную чувствительность замедленного типа) к соответствующему антигену.  Следовательно, ТФ могут с применятся у различных млекопитающих и передавать (модулировать) иммунитет людям даже в том случае, если их источником является другой вид млекопитающего. Если антитела реализуют свое действие, присоединяясь к чужеродным белкам (антигенам), то трансфер факторы действуют иначе. Они представляют собой сигнальные молекулы, которые “обучают” и “тренируют” незрелые иммунные клетки, подготавливая их к отражению возникающей угрозы. Первоначально считалось, что источником трансфер факторов может быть только кровь человека. Позже, для приготовления инъекционных препаратов, содержащих трансфер факторы, использовалась донорская кровь, культуры лейкоцитов и животные материалы, такие как кровь, селезенка и лимфатические узлы. В 1980 было обнаружено , что трансфер факторы присутствуют также в молозиве. Сегодня многие полагают, что молоко отеливших коров — молозиво является одним из самых лучших источников получения трансфер факторов.   В 1989 г из молозива впервые был выделен концентрат Трансфер Факторов, что стало возможным благодаря использованию высокотехнологического   процесса ультрафильрации. Отмечая актуальность и перспективность одного  из современных способов коррекции нормального функционирования иммунной системы и восстановления иммунитета при иммунодефицитных состояниях, применение иммуномодуляторов, необходимо отметить достаточность научного обоснования этого направления иммунотерапии. В  частности при адьювантной терапии достаточно часто стали предлагаться биологический активные добавки ,  комплексные лекарственные рецептуры и средства, включающие ТФ, имеющие доклинические и клинические доказательные обоснования и доказательных основ разработанного  драг дизайна.  Исследования существующих Трансфер Факторов позволяет охарактеризовать  ТФ как субстанцию одной химической природы. Термины обозначающих группы или классы лекарственных веществ (например- антибиотики, биостимуляторы, иммуносупрессоры, «факторы консервации» и т.п.)  приводят к облегчению развития фармакологии и науки вообще.  Так, рабочий термин «трансфер-фактор» (фактор переноса) предложил Лоренс, в 1948 году, который установил возможность переноса гиперчувствительности замедленного типа к  туберкулину  и М-антигену стрептококка у практически здоровых людей с помощью лизата лейкоцитов крови доноров, сенсибилизированных этими субстанциями. Было доказано, что диализируемая фракция экстракта лимфоцитов от сенсибилизированных к туберкулину доноров при введении туберкулиноотрицательному реципиенту превращает его в туберкулиноположительного индивидуума. Лимфоциты такого индивидуума подвергаются бластотрансформации под влиянием туберкулина, то есть ведут себя как сенсибилизированные.  В результате последующих  исследований было определено, что в препарате с активностью Фактора переноса присутствуют полипептиды, полинуклеотиды и рибоза. Присутствующая в препарате РНК, вероятно, связана с пептидами[8-9]. В 1974-1976 годах в препаратах с активностью фактора переноса были обнаружены  гипоксантин, урацил, хемотаксические факторы, аскорбат, серотонин, никотинамид  и Ia-антиген подобные молекулы. Иммунологическая активность гипоксантину не свойственна. Аскорбат и серотонин повышают уровень внутриклеточного ц-ГМФ. Никотинамид в тестах in vitro ингибировал Т-клеточную реактивность. Комплекс Ia-антиген участвует в запуске функций Т-клеток [9].) Интерес к молекулярному разнообразию и фармакологическим свойствам Трасфер Факторов сохраняется, при этом доказательности состава и свойств ТФ как иммуномодулирующему средству  стало уделяться всё большее  внимание. Развитие современной иммунологии сопряжено с развитием методологии для определения достоверности полученных данных применяют генетический и молекулярно-биологический методы. Усиленно развивается иммунотерапия,  изменяется подходы к трансплантации, вакцинации. Ранее вакцина применялась в качестве препарата, формирующего иммунитет, то сейчас вакцина рассматривается в качестве антигеносодержащего препарата, лечащего аллергические, аутоиммунные и другие иммунозависимые заболевания. Теперь уже доказано, что активация врождённого иммунитета предшествует запуску приобретённого.  В клинической медицине (иммунотерапии, иммунодиагностике) находят применение методы и принципы современной иммунологии. В связи с этим представляется важным отметить , что термин  Трансфер Фактор ( Transfer Factor ) не корректно предлагать в качестве наименования лекарственного средства (препарата) , биологически активной добавки  или торговой марки поскольку словосочетание Трасфер Факторы (трансферфактор , трансферфакторы) — это научный термин для обозначения сравнительно большой группы веществ , в частности,  пептидной природы,  а не отдельная субстанция, какой-либо ингредиент.